Амиксин Иммуностимулирующее средство, индуктор интерферонов

ОРВИ
Этиология, эпидемиология, клиническая картина

Простуда
Просту́да (разговорное) — болезнь, вызванная охлаждением организма или само такое охлаждение
[С. И. Ожегов].
Простуда - резкое охлаждение тела, являющееся условием, предрасполагающим к заболеванию. Наиболее вредное действие оказывает при предварительном, утомлении и ослаблении организма, при резком охлаждении вспотевшей части тела от сквозняка.
[Ф. А. Брокгауз и И. А. Ефрон]

Острая респираторная вирусная инфекция
большое количество заболеваний,
вызываемых различными респираторными вирусами,
которые могут вызывать сходную клиническую картину

Различных вирусов, способных вызвать поражение респираторного тракта у человека

Patel, Janak A. Nasopharyngeal acute phase cytokines in viral upper respiratory infection / Janak A. Patel, S. Nair, Krystal Revai // The Pediatric Infection Disease Journal. 2009. № 11. P. 1002–1007.
Upper Respiratory Tract Infection [Electronic resource] / A. Meneghetti. 2009. Mode of access: www.medscape.com. Date of access: 28.01.2010.

Симптомы интоксикации
Лихорадка
Головная боль
Миалгия
Нарушение аппетита
Нарушение сна…
Катаральные симптомы
Кашель
Насморк, заложенность носа
Боли в горле

Ринит
Риновирус
Коронавирус
Ринофарингит
Вирус кори
Энтеровирус
Фарингит, тонзиллит
Аденовирус
Ларингит
Вирус парагриппа
Ротавирус
Трахеит
Вирус гриппа
Бронхит
РС-вирус
Пневмония
Герпесвирус

Врождённый противовирусный иммунитет
Роль интерферонов в противовирусном иммунном ответе

Иммунитет
Иммунитет – система защиты организма от биологической агрессии – внешней (бактерии, вирусы и пр.) и внутренней (опухоли)
Ярилин А. А. Основы иммунологии: учебник // М., 1999. 608 С.

Врожденный иммунитет
«Способность организма обезвреживать чужеродный и потенциально опасный биоматериал, существующая изначально, до первого попадания этого биоматериала в организм»

Ряд объединенных сходными свойствами белков, выработкой которых клетки организма отвечают на вторжение вирусов
Продуцируются различными типами клеток
Образуются на ранней стадии инфекции и создают первую линию защиты против большинства вирусов
Участвуют в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток
Обеспечивают модуляцию иммунного и воспалительного ответов
Интерфероны

История открытия
1957 г. – противовирусная активность
1970-е гг. – «иммунный интерферон»
1980 г. – ИФН альфа, бета и гамма
1995 г. – ИФН омега
2001 г. – ИФН каппа
2002 г. – ИФН лямбда

Виды интерферонов
1 типа – α (альфа),
β (бета), ω, κ
3 типа – λ (лямбда)
2 типа – γ (гамма)
Противовирусное действие
Иммунотропное действие

Прямое противовирусное действие за счет блокирования транскрипции
Подавление пролиферации клеток
Активация функции NK клеток, лизирующих пораженные вирусом клетки
Активация распознавания инфицированных вирусом клеток Т-лимфоцитами
Противовирусное действие ИФН α/β

Роль ИФН α/β в противовирусной защите
Защита соседних неинфицированных клеток
Усиливают презентацию антигена и продукцию цитокинов в клетках иммунной системы
Усиление продукции антител
Усиление клеточной цитотоксичности Т-лимфоцитов и NK клеток
Ускоряют дифференцировку Т-лимфоцитов

ИФН-λ может продуцироваться эпителиоцитами респираторного тракта, дендритными клетками, моноцитами и макрофагами, в ответ на появление вирусных или бактериальных антигенов
Рецепторы к ИФН-λ в большом количестве экспрессированы на гепатоцитах и В-лимфоцитах, а также на клетках эпителиального происхождения
Роль ИФН λ (лямбда) в противовирусной защите
Raymond P. Donnelly, Sergei V. Kotenko. Interferon-Lambda: A New Addition to an Old Family. J Interferon Cytokine Res. Aug 2010; 30(8): 555–564.

При инфицировании РС-вирусом, ИФН-λ является «первой линией защиты» и вырабатывается в большем количестве, чем другие типы ИФН
Инфицирование риновирусом приводит к максимальной продукции ИФН-λ относительно других типов ИФН
При инфицировании вирусом гриппа А отмечалось усиление экспрессии генов ИФН-λ, а добавление в культуру клеток ИФН-λ резко снижало репликацию вируса
Роль ИФН λ (лямбда) в противовирусной защите

Синтезируется активированными Т-лимфоцитами и NK- клетками
Функции:
Активация клеточного иммунитета (макрофагов, NK-клеток)
Стимуляция синтеза антител
Прямая противовирусная активность
Роль ИФН γ (гамма)
фагоцитоз
Интерферон гамма – иммунный интерферон

Роль ИФН в противовирусной защите организма
α (альфа), β (бета), λ (лямбда)
γ (гамма)
противовирусное действие
Прямое действие
на репликацию вируса
Защита соседних неинфицированных клеток
Уничтожение инфицированных клеток
иммунотропное действие
Стимуляция фагоцитоза (инфицированные клетки, бактерии)
Стимуляция антителообразования

Особенности интерфероногенеза при вирусных инфекциях
Ариненко Р.Ю. и др., 1997.

Инфекционный процесс при ОРВИ
Во время гриппа концентрации и активность интерферонов обычно определяются в течение 24 ч. от начала инфекции
Титры интерферонов достигают максимума в назальных смывах во время или спустя 1 день после пика вирусной нагрузки

Иммунотропные препараты
Иммуномодуляторы, индукторы интерферонов

Иммунотропная терапия
Применяется для воздействия на иммунную систему при профилактике и лечении различных инфекционных и неинфекционных заболеваний
Иммуностимуляторы
Иммунодепрессанты
Иммунокорректоры
Иммуномодуляторы
- обладающие разнонаправленным действием и приводящие иммунный статус к исходному, сбалансированному состоянию
Чувиров, Д.Г. Иммуномодуляторы в педиатрии / Д.Г. Чувиров, М.Н. Ярцев // Consilium medicum. 2009. - С. 62-67. - (Педиатрия ; Прил. № 1).

Иммуномодуляторы (ИМ)
Эндогенные ИМ и их синтетические аналоги
Иммуноглобулины (Ig)
Пептиды, полученные из центральных органов иммунитета - - тимуса и костного мозга и их синтетические аналоги (интерфероны, ИЛ-1b и пр.)
Синтетические ИМ
Индукторы интерферона (ИИФН)
ИМ экзогенного происхождения
Бактериальные
Растительного происхождения
Препараты на основе моноклональных антител
Чувиров, Д.Г. Иммуномодуляторы в педиатрии / Д.Г. Чувиров, М.Н. Ярцев // Consilium medicum. 2009. - С. 62-67. - (Педиатрия ; Прил. № 1).

Применение индукторов ИФН для активации выработки собственных ИФН
Введение готовых ИФН - пассивная заместительная терапия
Способы коррекции недостаточности интерферона

Преимущества индукторов интерферонов перед интерферонами
не оказывают антигенного действия (в отличие от рекомбинантных интерферонов)
способствуют синтезу сбалансированного количества эндогенных интерферонов
их однократное введение приводит к длительной продукции эндогенных интерферонов в терапевтических дозах
некоторые индукторы интерферона обладают уникальной способностью стимулировать синтез эндогенных интерферонов в определенных органах и популяциях клеток, что имеет определенные преимущества перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов экзогенными интерферонами

АМИКСИН®
Описание препарата

АМИКСИН®
МНН (действующее вещество) – тилорон
Фармакотерапевтическая группа – противовирусное иммуностимулирующее средство
Код АТС – J05AX
Средство лечения и профилактики инфекционных заболеваний у взрослых и детей

Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Дозировка – 125 мг и 60 мг (детская форма, по рецепту)
Упаковка – По 6 или 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 6, 10 или 20 таблеток в банке полимерной.

Показания к применению у взрослых
Лечение и профилактика гриппа и ОРВИ
Лечение герпетической и ЦМВ – инфекции
Лечение хламидиоза (в составе комплексной терапии)
Лечение вирусных гепатитов А, В, С, профилактика вирусного гепатита А
Лечение туберкулёза (в составе комплексной терапии)
Лечение инфекционно–аллергических энцефаломиелитов (в составе комплексной терапии)

Схема применения Амиксина для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ у взрослых
Достаточно всего 1-й упаковки № 6 на полный курс!

Противопоказания
Повышенная чувствительность к препарату
Период беременности и лактации у женщин
Детский возраст до 7-ми лет
детям с 7-ми до 18 лет назначается в дозировке 60 мг (по рецепту)
Побочное действие
Аллергические реакции
Диспепсические явления
Кратковременный озноб

Действие
Амиксин – индуктор синтеза эндогенных интерферонов, оказывает противовирусное, иммуномодулирующее действие

Инфекционный процесс при ОРВИ
Во время гриппа концентрации и активность интерферонов обычно определяются в течение 24 ч. от начала инфекции
Титры интерферонов достигают максимума в назальных смывах во время или спустя 1 день после пика вирусной нагрузки

Инфекционный процесс при ОРВИ
Suess T, Remschmidt C, Schink SB, et al. Comparison of shedding characteristics of seasonal influenza virus (sub)types and influenza A(H1N1)pdm09; Germany, 2007-2011. PLoS One. 2012;7(12):e51653.
Carrat, F., Vergu, E., Ferguson, N., Lemaitre, M., Cauchemez, S., Leach, S., & Valleron, A. (2008). Time Lines of Infection and Disease in Human Influenza: A Review of Volunteer Challenge Studies American Journal of Epidemiology, 167 (7), 775-785.

Особенности Амиксина
как индуктора интерферонов
Разработан более 30 лет тому назад, является наиболее изученным препаратом среди индукторов интерферонов, более 450 публикаций (по МНН тилорон)
Является первым пероральным отечественным индуктором эндогенных ИФН всех 3-х типов (α, β, γ, λ)
Вызывает быструю выработку в крови высоких доз ИФН (в крови через 24 часа)
Вызывает длительную циркуляцию (до 8-и недель) в крови терапевтических доз ИФН

Динамика продукции интерферонов
кишечник (через 3 часа)
↓
печень (через 4-6 часов)
↓
кровь (через 20-24 часа)
↓
легкие, селезенка, мозг
и другие ткани (через 48 часов)
В доклинических исследованиях установлено, что после перорального приема Амиксина продукция интерферонов распределяется в органах и тканях по схеме:
Ершов Ф.И., Григорян С.С. Рекомендации по применению препарата Амиксин в клинической практике. Пособие для врачей // Москва, 2007. - 48 С.
Основные продуценты интерферонов при введении Амиксина - клетки эпителия кишечника, гепатоциты, Т-лимфоциты, нейтрофилы

Роль ИФН в противовирусной защите организма
α (альфа), β (бета), λ (лямбда)
γ (гамма)
противовирусное действие
Прямое действие
на репликацию вируса
Защита соседних неинфицированных клеток
Уничтожение инфицированных клеток
иммунотропное действие
Стимуляция фагоцитоза (инфицированные клетки, бактерии)
Стимуляция антителообразования

Исследование* в независимой лаборатории показало, что один из ИИ** способен активизировать все 4 типа интерферона…
**ИИ - лекарственные средства группы Индукторов Интерферона
* Латвийский институт органического синтеза, Рига, Латвия, 2013

* p<0.05, по сравнению с группами Кагоцел® и Циклоферон®.
# p<0.05, по сравнению с контрольной точкой 0 ч.
Подтверждено: Сравнительное доклиническое изучение интерферон-индуцирующих свойств препарата Амиксин® таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 125 мг (ОАО «Фармстандарт-Томскхимфарм», Россия) на мышах. Отчет. Латвийский Институт органического синтеза, Рига, 2013 г., 35 с.

Антиоксидантное действие
Амиксин умеренно увеличивает супероксиддисмутазную (СОД) активность крови (на 16,1%), что сопровождается снижением концентрации (на 12,1%) первичных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в сыворотке крови
Поскольку СОД является ключевым ферментом, катализирующим обезвреживание супероксидного аниона, то Амиксин следует признать препаратом, обладающим антиоксидантным действием
Головкин В.И., Калашникова А.А., Давыдова Н.И. Амиксин, как модулятор цитокиновых реакций и антиоксидант при лечении рассеянного склероза. В кн.: Иммуноопосредованный ремиттирующий рассеянный склероз / Под редакцией В.И. Головкина, Н.М. Калининой. — СПб.: Роза мира, 2003. — 196 с.

Клиническое изучение
Грипп и ОРВИ

Изучение на здоровых добровольцах
Изучена на 25 здоровых добровольцах2.Режим приема препарата Амиксин - 125 мг (одна таблетка) один раз в неделю.
Результаты: повышение уровня интерферонов в сыворотке в три раза через сутки после приема первой таблетки и в десять раз после трех приемов препарата.
1. Ершов Ф.И., Григорян С.С. Рекомендации по применению препарата Амиксин в клинической практике. Пособие для врачей // Москва, 2007. - 48 С.
2. Интерферониндуцирующая активность амиксина и его влияние на интерфероновый статус / С. С. Григорян, А. М. Иванова, Ш. Х. Ходжаев, Ф. И. Ершов // Вопр. вирусологии. — 1990. — Т. 35, № 1. — С. 61-64.
1) Установлена1 чувствительность 75% практически здоровых людей к индукции ИФН Амиксином.
2) У лиц нечувствительных или слабо чувствительных к действию препарата после первого приема, интерфероновый ответ развивается и усиливается при последующих его приемах.
3) Установлена совместимость Амиксина с традиционными антивирусными химиопрепаратами и антибиотиками, а также с иммуномодуляторами и вакцинотерапией.
Интерферониндуцирующая активность Амиксина

Профилактическая эффективность при гриппе и ОРВИ у взрослых (1998-1999гг)
Осенне-зимний период 1998-1999 гг.
Приказ Комитета здравоохранения г. Москвы от 03.09.98 № 497 «О проведении профилактики гриппа и ОРВИ Амиксином»
Проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (n=39051)
Группа Амиксина (n=33418)
полный курс (n=31677) по 1 таблетке (125 мг) в неделю, 6 таб. на курс
неполный курс (n=1741) по 1 таблетке (125 мг) в неделю, 4 таб. на курс
Группа контроля (n=5633)
1) Селькова Е. П., Никитина Г. Ю. Неспецифическая профилактика гриппа и ОРВИ отечественным препаратом Амиксин // Лечащий врач. - 2000. - N 1. - С. 49-51.
2) Селькова Е.П. Применение Амиксина для профилактики и лечения острых респираторных вирусных инфекций: Методические рекомендации // М., 2000. − 32 С.

Профилактическая эффективность при гриппе и ОРВИ у взрослых (1998-1999гг)

Профилактическая эффективность при гриппе и ОРВИ у взрослых (1998-1999гг)
Наблюдения за больными, принимавшими Амиксин, но заболевшими гриппом:
продолжительность лихорадки была короче на 1 сут, чем в контрольной группе, получавшей плацебо
продолжительность головной боли – короче на 2,1 сут, чем в контрольной группе
длительность катаральных явлений – короче на 3 сут, чем в контрольной группе
частота осложнений ниже, чем в контрольной группе (пневмонии - в 3,4 раза, бронхита — в 1,8 раза, пиелонефрита — в 1,5 раза)

Профилактическая эффективность при гриппе и ОРВИ у взрослых (1998-1999гг)
ВЫВОДЫ
Профилактическое применение Амиксина снижает заболеваемость ОРВИ в 3,4 раза
Индекс профилактической эффективности Амиксина составил 3,4 при курсовой дозе 0,75 г – 6 таб. и 1,6 при неполном курсе (0,5 г, всего - 4 таб на курс)
Амиксин - высокоэффективный препарат для профилактики ОРВИ независимо от вида респираторного вируса
У получавших Амиксин, но заболевших ОРВИ, заболевание протекало в более легкой форме с меньшим числом осложнений
Амиксин рекомендован как для плановой, так и для экстренной профилактики

Применение Амиксина для профилактики ОРВИ среди медицинского персонала СМП г. Москвы (2008г)
Контролируемое эпидемиологическое наблюдение
среди медицинских работников (возраста 23-60 лет) Центральной подстанции скорой медицинской помощи г. Москвы
Опытная группа - 100 человек (Амиксин перорально по 0,125 г 1 раз в неделю в течение 6 недель); контрольная группа - 100 человек
Результаты:
профилактический курс приема Амиксина в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ снизил заболеваемость ОРВИ в 6 раз
Положительный эффект Амиксина наблюдался и в 15 дней после окончания курса приема препарата
Индекс эффективности в отношении вирусов ОРВИ составил 5,5 при коэффициенте эффективности 87,2%
Сократилась длительность течения ОРВИ в опытной группе по сравнению с контрольной в 2 раза
Отчет о применении препарата "Амиксин" для профилактики острых респираторных вирусных инфекций и гриппа среди медицинского персонала Центральной подстанции скорой медицинской помощи города Москвы // Федеральное государственное учреждение науки МНИИЭМ им. Габричевского Г.Н. Роспотребнадзора. - Москва, 2008. - 9 С.

Лечебная эффективность при гриппе и ОРВИ у взрослых (2003г)
140 пациентов в 17-76 лет с сопутствующими соматическими заболеваниями и аллергическими реакциями на различные медикаментозные препараты
Две группы по 70 человек: базисная терапия с включением Амиксина или Плацебо
Этиология: грипп – 16%, аденовирус – 6%, парагрипп – 6%, не уточнена – 50%
Волчек И.В. Профилактическая и лечебная эффективность амиксина при гриппе и других острых респираторных инфекциях // TERRA MEDICA nova. - 2003. - №1 (29). - С. 17-20.

Лечебная эффективность при гриппе и ОРВИ у взрослых (2003г)

Лечебная эффективность при гриппе и ОРВИ у взрослых (2003г)
ВЫВОДЫ
Терапия Амиксином приводила к более быстрому исчезновению симптомов заболевания
Этиология процесса не влияла на эффективность препарата
Амиксин значительно сокращал количество осложненных случаев

Заключение по результатам клинического изучения Амиксина при гриппе и ОРВИ
Амиксин - эффективное средство профилактики и лечения острых респираторных вирусных инфекций различной этиологии у детей и взрослых
Прием Амиксина приводит к быстрому купированию симптомов заболевания и сокращает число осложненных случаев
Амиксин положительно влияет на показатели интерферонового статуса больных ОРВИ
Амиксин хорошо переносится всеми возрастными категориями пациентов
Универсальный механизм действия Амиксина (противовирусный и иммуномодулирующий) обуславливает его эффективность в лечении и профилактике различных ОРВИ

Амиксин
Конкуренты

Фармако-терапевтическая группа: Противовирусное средство. Противовоспалительное средство!!!
Противовоспалительное действие обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли — TNF-α, ИЛ-1β и ИЛ-6)
Ингавирин

Цитокины и их роль в формировании иммунного ответа на вирусную инфекцию
Цитокины служат межклеточными передатчиками информации
Цитокины выполняют несколько функций:
регулируют рост лимфоцитов,
активируют механизмы врожденного иммунитета (например, воспаление)
регулируют гемопоэз в костном мозге

Цитокины и их роль в формировании иммунного ответа на вирусную инфекцию

Воспаление
Физиологическая роль
Воспаление (inflammatio, от лат. in-flammare - воспламенять)
сформировавшаяся в процессе эволюции реакция организма на местное повреждение,
характеризующаяся явлениями альтерации, расстройств микроциркуляции (с экссудацией и эмиграцией) и пролиферации,
направленными на локализацию, уничтожение и удаление повреждающего агента, а также на восстановление (или замещение) поврежденных им тканей

«Цитокиновый шторм»
Гиперцитокинемия (цитокиновый шторм, цитокиновый каскад)
— это потенциально летальная реакция иммунной системы, суть которой состоит в неконтролируемой и не несущей защитной функции активации цитокинами иммунных клеток в очаге воспаления и высвобождении последними новой порции цитокинов, вследствие наличия прямой связи между этими процессами

«Цитокиновый шторм» и грипп
0.09%
H1N1 09
H5N1
H7N9

«Цитокиновый шторм» и ОРВИ
MERS
SARS

Вирусы, изменяя поверхность слизистой оболочки, делают эпителий более восприимчивым к бактериальной колонизации
Ворсинки могут быть повреждены, что приводит к снижению мукоцилиарной функции респираторного эпителия
Инфицированные вирусом клетки могут уменьшить экспрессию антибактериальных пептидов
Вирусы могут вызывать сверхрегуляцию различных рецепторов, требуемых для бактериальной адгезии, включая PAFr, CAECAM-1, P5F, ICAM-1 и G-белок
Особенности вирусной инфекции, предрасполагающие к бактериальным осложнениям

Вирусы могут также вызвать изменения в иммунной функции, благоприятные для бактериального вторжения
Особенности вирусной инфекции
Воспаление
Иммунный ответ
на бактериальные инфекции
Bosch AA, Biesbroek G, Trzcinski K, Sanders EA, Bogaert D. Viral and bacterial interactions in the upper respiratory tract. PLoS Pathog. 2013 Jan;9(1):e1003057.

Противовоспалительное действие препаратов и тяжесть течения гриппа
В модели коинфекции вируса гриппа и S. pneumoniae у мышей наблюдалось чрезмерное производство противовоспалительного интерлeйкина-10, которое было связано с расширенной бактериальной колонизацией и увеличенной смертностью
van der Sluijs KF, van Elden LJR, Nijhuis M, Schuurman R, Pater JM, et al. (2004) IL-10 is an important mediator of the enhanced susceptibility to pneumococcal pneumonia after influenza infection. J Immunol 172(12):7603–7609.

Стероиды достоверно повышали смертность при тяжелом гриппе у пациентов с острым респираторным дистресс синдромом
Системные ГКС могут повышать риск смертности и осложнений (в т.ч. вторичных инфекций) при тяжелом гриппе и других вирусных инфекциях…

Кагоцел® вызывает образование в организме человека так называемого позднего интерферона, являющегося смесью α и β интерферонов
При приеме внутрь одной дозы Кагоцела® титр интерферона в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 часов
Кагоцел

* p<0.05, по сравнению с группами Кагоцел® и Циклоферон®.
# p<0.05, по сравнению с контрольной точкой 0 ч.
Подтверждено: Сравнительное доклиническое изучение интерферон-индуцирующих свойств препарата Амиксин® таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 125 мг (ОАО «Фармстандарт-Томскхимфарм», Россия) на мышах. Отчет. Латвийский Институт органического синтеза, Рига, 2013 г., 35 с.

A dimeric sesquiterpene found in cottonseed (GOSSYPIUM). The (-) isomer is active as a male contraceptive (CONTRACEPTIVE AGENTS, MALE) whereas toxic symptoms are associated with the (+) isomer
Госсипол в природе существует в 2-х изомерных формах:
L- изомер (левовращающий (-)) активен как мужское противозачаточное средство
R- изомер (правовращающий (+)) имеет токсические свойства

Кагоцел и аутизм
Авторы настоящего изобретения неожиданно установили, что известная натриевая соль сополимера карбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы, обладающая противовирусной активностью и применяемая для лечения различных вирусных инфекций, может с успехом использоваться для лечения пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями.