Безопасность схем АРВТ, включающих ИП

Рекомендации по выбору схемы АРВТ
1-й линии
ABC/3TC
TDF/FTC
ATV/r
FPV/r
LPV/r
SQV/r
DRV/r
EFV
Руководство IAS-USA, 2008
ABC/3TC TDF/FTC
ATV/r
DRV/r
LPV/r
SQV/r 2 р/д
На основе ИП
EFV, NVP
На основе ННИОТ
Рекомендации EACS, 2009 предпочтительные альтернативные
3ТC/3TC
EFV
Россия, 2009 предпочтительные альтернативные
Руководство DHHS, 2008
EFV
TDF/FTC
На основе ННИОТ
На основе ИП
На основе ННИОТ (предпочтительные)
На основе ИП (альтернативные)
На основе ННИОТ
На основе ИП
ZDV/3TC
ddI + 3TC (или FTC)
NVP
ATV или ATV/r
FPV/r , LPV/r
SQV/r, DRV/r
ATV/r 1 р/д
DRV/r 1 р/д
FPV/r 2 р/д
LPV/r 1 или 2 р/д
ATV 1 р/д
FPV/r 1 р/д или FPV 2 р/д
SQV/r 2 р/д
ABC/3TC
ddI + 3TC (или FTC)
ZDV/3TC
FPV/r
SQV/r – 1 р/д
RAL
предпочтительные
альтернативные
NVP
ФАЗТ+3ТС
d4T+3TC
ABC/3TC

Вопросы и перспективы
Длительная эффективность
Хорошая долгосрочная переносимость
Удобство приема
Высокий барьер к резистентности
Эффективность
Хорошая переносимость
Удобство
приема
Эффективность
Приемлемая переносимость
Эффек-тивность 2009
1987
Требования к новым АРВ

Процент респондентов
Survey on Treatment Adherence by HIV+ People. Savitz Research, September 2000.
(Sponsored by GlaxoSmithKline)
Основные препятствия в соблюдении
режима приема АРВТ
289 ВИЧ+ пациенты, ранее получавшие терапию

Факторы, влияющие на эффективность АРВТ
Однократный прием препаратов
Нарушения со стороны ЖКТ
- диарея
- заболевания ЖКТ, взаимодействие с препаратами, снижающими кислотность
Гепатотоксичность
Нарушения обмена липидов

Факторы, влияющие на эффективность АРВТ
Однократный прием препаратов
Нарушения со стороны ЖКТ
- диарея
- заболевания ЖКТ, взаимодействие с препаратами, снижающими кислотность
Гепатотоксичность
Нарушения обмена липидов

СУТОЧНОЕ ДОЗИРОВАНИЕ УСИЛЕННЫХ ИП
1. Reyataz SmPC; 2. Kaletra SmPC; 3. Telzir SmPC; 4. Invirase SmPC; 5. Prezista SmPC
Таблетки на слайде не в натуральную величину

Применение усиленных ИП у пациентов, впервые получающих АРВ терапию : вирусологическая супрессия к 96-й неделе
LPV/r 1 р/д не разрешен к применению в ЕС.
На рисунках представлены данные различных исследований, не подлежащие непосредственному сравнению
ITT, intent-to-treat; ITT-E, intent-to-treat; M=NR, потерянные = не ответившие; NC=F, не выполнившие = неудача; TLOVR, время до потери вирусологического ответа
Adapted from: 1. Pulido F, et al. 47th ICAAC Chicago, 17–20 Sept, 2007; Abstract H-361; 2. Mills A, et al. 48th ICAAC. Washington DC, Oct 25–28, 2008. Abstract H-1250c; 3. Molina JM, et al. 48th ICAAC. Washington, DC, Oct 25–28, 2008. Abstract H-1250d

ARTEMIS 96 недель: Подтвержденный ответ по фактору стратификации (исходная ВН или CD4) (ITT-TLOVR)
ЛПВ/р
ДРВ/р
*Chi-square test
Исходная ВН (копий/мл)
81
76*
≥100,000
75
<100,000
n=28
0
20
40
60
80
100
Пациенты с ВН <50 коп/мл (%)
63
p=0.023*
n= 226 226 117 120
p=0.174*
79
65
0
≥200
79
75
<200
Исходное количество CD4 (клеток/мм3)
202
198
n=
p=0.009*
p=0.345*
141
148
0
20
40
60
80
100
Mills T, et al. 48th ICAAC/46th IDSA 2008. Abstract H-1250c
Пациенты с ВН <50 коп/мл (%)

ARTEMIS 96 недель: Среднее изменение количества CD4 клеток в ходе исследования (ITT-NC=F)
недели
2
4
8
12
16
24
36
48
60
72
84
96
+188
+171
200
150
100
50
0
Среднее изменение количества CD4 клеток (кл/мм3)
NC=F = не закончивший исследование = неудача
Mills T, et al. 48th ICAAC/46th IDSA 2008. Abstract H-1250c

Факторы, влияющие на эффективность АРВТ
Однократный прием препаратов
Нарушения со стороны ЖКТ
- диарея
- заболевания ЖКТ, взаимодействие с препаратами, снижающими кислотность
Гепатотоксичность
Нарушения обмена липидов

Побочные эффекты как причина
прерывания АРВТ
O’Brien ME et al JAIDS 2003;34:407–14
% пациентов
Изменение количества нейтрофилов крови
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Лекарственная диарея на фоне АРТ с ИП через 48 недель у пациентов, получавших лечение впервые
Адаптировано по: 1. Walmsely S, et al. N Engl J Med 2002;346:2039–2046; 2. Eron J, et al. Lancet 2006;368:476–482;
3. Gathe J, et al. CROI 2004, Реферат 570; 4. Неопубликованные данные, Bristol-Myers Squibb;
5. Smith K, et al. IAS 2007, Реферат WEPEB023; 6. DeJesus E, et al. ICAAC 2007, Реферат LBA H-718b.
.
ATV/r
300/100
1 р/сут
(n=53)
Пациенты с диареей (%)
0
ATV
400
1 р/сут
(n=104)
7
4
LPV/r
400/100
2 р/сут
(n=75)
5
16
STUDY 4183
От средней
тяжести до
тяжелой степени
LPV/r
800/200
1 р/сут
(n=115)
ATV/r
300/100
1 р/сут
(n=95)
KLEAN2
LPV/r
400/100
2 р/сут
(n=443)
13
11
FPV/r
700/100
2 р/сут
(n=436)
Степень 2–4
LPV/r
400/100
2 р/сут
(n=326)
НФВ
750
3 р/сут
(n=327)
M98-8631
16
17
0
5
10
15
20
Степень 3/4
BMS 0894
Степень 2
(событий
степени 3
или 4 - нет)
FPV/r
1400/100
1 р/сут
(n=53)
ALERT5
Степень 2–4
8
4
DRV/r
800/100
1 р/сут
(n=343)
ARTEMIS6
Степень 2–4
10
4
LPV/r
800/200
1 р/сут или
400/100 2 р/сут
(n=346)
Данные приводятся из различных исследований и не могут сравниваться напрямую

ARTEMIS 96 недель: НЯ II-IV степени, возможно связанные с лечением (≥2% случаев)
Новых случаев сыпи 2-4 степени в группе ДРВ/р не выявлено с момента анализа в 48 недель
По одному (<1%) случаю гепатита 2-4 степени, связанному с лечением, выявлено в обеих группах
Через 96 недель не было выявлено ни одного СНЯ, связанного с почечными расстройствами, не произошло ни одной отмены лечения, связанной с почечными НЯ
*p<0.001 в сравнении с ЛПВ/р; среди других НЯ нет статистически значимого различия по частоте встречаемости между двумя группами
Mills T, et al. 48th ICAAC/46th IDSA 2008. Abstract H-1250c

TITAN: НЯ 2–4 степени тяжести к 96 неделе, возможно связанные с лечением
Случаи сыпи (любой вид и степень тяжести) обычно развивались в первые 12 недель лечения редко приводили к прекращению терапии (1%)
Bánhegyi D, et al. 9th ICDTHI 2008. Abstract P22

Заболевания ЖКТ, наиболее часто встречающиеся у современного человека
В настоящее время к болезням органов пищеварения относят 70 основных и около 150 редко встречающихся [Эльштейн Н.В.]
Хроническим гастритом страдает от 20 до 50% взрослого населения развитых стран
В странах с ограниченными экономическими ресурсами хронический гастрит выявляют у 50-70%, а хронический дуоденит - у 70-90% населения
Распространенность гастро-эзофагальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) достигает среди взрослого населения - 50%
В странах Западной Европы и США 40-50% взрослого населения испытывают изжогу - основной симптом ГЭРБ
Число же пациентов с тяжелыми рефлюкс-эзофагитами увеличилось в последнее время в 2-3 раза
Среди гастроэнтерологов даже появилось выражение, что ХХ век это век язвенной болезни, а ХХI век - это век рефлюкс-эзофагитов
Modem Gastroenterology: disputed clinical and epidemiological problems

Какие препараты для коррекции расстройств ЖКТ принимают пациенты с ВИЧ, получающие АРВТ?
Данные опроса среди пациентов, принимающих АРВТ
Количество пациентов – 200
Из них получали ИП в составе режима АРВТ – 110
SURVEY OF MEDICATIONS USED BY HIV-INFECTED PATIENTS THAT AFFECT GASTROINTESTINAL (GI) ACIDITY AND POTENTIAL FOR NEGATIVE DRUG INTERACTIONS WITH HAART
Int Cong Drug Therapy HIV 2004 Nov 14-18;7:Abstract No. P294

Основные препараты, для лечения заболеваний ЖКТ, используемые пациентами с ВИЧ-инфекцией, на фоне АРВТ
Ингибиторы протонной помпы
Антагонисты Н2 – рецепторов
Антацидные препараты
73% пациентов, получающие ИП в составе АРВТ, принимают различные препараты (как отпускаемые по рецепту врача, так и безрецептурные), которые влияют на кислотность желудочного сока
25% - это рецептурные препараты (в основном из класса ингибиторов протонной помпы)
Luber A, Garg V, Gharakhanian S, Team VHP. Survey of medication used by HIV-infected patients that affect gastrointestinal (GI) acidity and potential for negative drug interactions with HAART. 7th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection. Glasgow, Scotland, November 14-18, 2004: Poster 206

Лекарственные взаимодействия (1) DHHS, 3 November 2008
ГЭРБ – гастро-эзофагальная рефлюксная болезнь

Лекарственные взаимодействия (2)
DHHS, 3 November 2008

Факторы, влияющие на эффективность АРВТ
Однократный прием препаратов
Нарушения со стороны ЖКТ
- диарея
- заболевания ЖКТ, взаимодействие с препаратами, снижающими кислотность
Гепатотоксичность
Нарушения обмена липидов

Механизм лекарственного повреждения
печени у больных ВИЧ-инфекцией
Soriano V, et al. AIDS 2008;22:1–13

Обзор схем ВААРТ, ассоциируемых с повышением уровней печеночных ферментов (ППФ), у больных смешанной инфекцией ВИЧ и ХГС
Yves Benhamou1, Vladimir Mats2, Donna Walczak3
CROI, 2006
Hopital Pitie Salpetriere, Paris, France1
MatStat Consulting, Fairlawn, NJ, USA2
Cayuga Consulting, Providence, RI, USA3
CROI 2006

Анализ данных
Обзор 38 публикаций
20 публикаций отобрано для анализа
Выборка данных осуществлялась одним специалистом, а их анализ - другим

Результаты регрессионного анализа для всех пациентов (HIV и HIV/HCV)

% ППФ у больных
ко-инфекцией (HIV/HCV)

Заключение
Для всех больных % пациентов с ППФ в зависимости от класса АРВ-препаратов увеличивается в следующем порядке: НИОТ<ИП/r<ИП<ННИОТ
Такой же порядок наблюдается и у больных с ко-инфекцией (HIV/HCV)
Среди исследуемых схем ВААРТ, схемы включающие ИП/r, могут быть наилучшими режимами терапии у больных ко-инфекцией (HIV/HCV) с целью уменьшения частоты ППФ

Лекарственно-обусловленное повышение трансаминаз:
у пациентов, впервые получающих АРВ терапию
Применение АТВ/r 1 раз в день нелицензировано в Европе.
Данные получены из разных исследований, прямое сравнение невозможно.
Adapted from: 1. Walmsley S, et al. N Engl J Med 2002;346:2039–2046; 2. Malan N, et al. CROI 2006 [Abstract No. 107LB];
3. Eron J, et al. Lancet 2006;368:476–482; 4.Cooper D, et al. 8th Int Congress Drug Therapy for HIV infection 2006 [Abstract No. PL13.4];
5. Molina J, et al, CROI 2008 [Poster No. 37]
Пациенты с 3/4 степенью повышения АЛТ(%)
ЛПВ/r
400/
100 мг
2 раза
в день
НФВ
750 мг
3 раза в день
5
5
M98-8631
ФПВ/r
700/
100 мг
2 раза в день
ЛПВ/r
400/
100 мг
2 раза в день
3
2
KLEAN3
BI 1182.334
6
18
3
ТПВ/r
500/
100 мг
2 раза в день
ЛПВ/r
400/
100 мг
2 раза
в день
ТПВ/r
500/
200 мг
2 раза
в день
АТВ/r
300/
100 мг
1 раз
в день
АТВ
400 мг
1 раз
в день
6
3
BMS 0892
n=326
n=327
n=95
n=104
n=436
n=443
n=187
n=186
n=185
0
5
10
15
20
0
5
10
15
20
0
5
10
15
20
0
5
10
15
20
CASTLE5
1
n=437
ЛПВ/r
400/
100 мг
2 раза
в день
2
n=441
АТВ/r
300/
100 мг
1 раз
в день
0
5
10
15
20

ARTEMIS 96 недель: Нарушения лабораторных показателей II-IV степени (≥2% встречаемости)
*p=0.0016 vs LPV/r; **p<0.0001 vs LPV/r;
К 96 неделе не выявлено заметных изменений в клиренсе креатинина по сравнению с исходным уровнем
Mills T, et al. 48th ICAAC/46th IDSA 2008. Abstract H-1250c

BMS 0451: При лечении АТV/r повышение уровня билирубина не связано с гепатотоксичностьюa
TITAN2: повышение трансаминаз
aНесмотря на повышение билирубина, гепатотоксичности и прекращения лечения не было.
LFT, liver function test; Adapted from:
1. Johnson M, et al. AIDS 2006;20:711–718
2. Madruga J, et al. Lancet 2007;370:49–58
Лекарственно-обусловленное повышение трансаминаз: у пациентов, ранее получавших АРВ терапию
0

Развитие выраженной гепатотоксичности при использовании различных схем АРВТ
(3-4 степень токсичности)
4
В.Г. Канестри, А.В. Кравченко и соавт. Эпидемиология и инфекционные болезни, 2006.- №6.- С.31-34.

Схемы АРВТ без НИОТ могут повысить УВО при терапии ХГС
мультицентровое исследование Germany
ВИЧ (+) больные не получали АРВТ (n=49) или получали АРВТ (n=69)
Больные на АРВТ рандомизированы на АРВТ без НИОТ (n=20) или включая НИОТ (n=49)
У больных ВИЧ (-) и ВИЧ (+) равная частота УВО при терапии ХГС
У больных, получавших АРВТ без НИОТ, УВО был существенно выше, по сравнению с больными, получавшими НИОТ
Проспективное исследование 50 ВИЧ (-) и 118 ВИЧ (+) больных ХГС
Vogel et al. under review
% пациентов
p = 0.019
n=50
n=118
n=49
n=49
n=20
Частота УВО, as treated, missing = failure

Факторы, влияющие на эффективность АРВТ
Однократный прием препаратов
Нарушения со стороны ЖКТ
- диарея
- заболевания ЖКТ, взаимодействие с препаратами, снижающими кислотность
Гепатотоксичность
Нарушения обмена липидов

Наиболее распространенные явления 4 степени: когорта CPCRA
На 100 человек -годы
Reisler RB, et al. JAIDS. 2003;34:379-35:182-189.
Заболевания
печени
2.6
Нейтропения
1.5
Анемия
1.1
ССЗ
0.9
Панкреатит
0.9
Психические
заболевания
0.8
Заболевания
почек
0.6
Частота
n=2947; CPCRA=Terry Beirn Coммunity Programs for Clinical Research on AIDS ( Программы Общества Terry Beirn для клинических исследований в области СПИДа) .
соотношение риска смерти при явлениях 4 степени (95% ДИ)
3.49
(2.38-5.12)
P=0.0001
1.02
(0.61-1.72)
P=0.93
1.76
(0.99-3.09)
P=0.051
7.08
(4.14-12.05)
P=0.0001
3.40
(1.82-6.33)
P=0.0001
1.91
(0.79-4.63)
P=0.15
4.60
(2.45-8.66)
P=0.0001

Когорта HOPS: Взаимосвязь между ССЗ и конкретными классами антиретровирусных препаратов не обнаружена
Начиная с 1993 года в рамках Исследования амбулаторных ВИЧ-инфицированных пациентов (HIV Outpatient Study, HOPS) было проведено наблюдение за более чем 8000 пациентами
За период с 3/1/96 по 9/30/05 были получены данные по 1807 отобранным пациентам, включающие базовый и превышающий единицу уровни холестерина, уровень триглицеридов и уровень глюкозы (следует отметить возможное смещение отбора)
Итог – 84 случая развития ССЗ:
Не обнаружено никакой связи развития ССЗ с применением какиехлибо конкретных классов АРВ-препаратов, их сменой, количеством Т-хелперов до начала ВААРТ, длительностью проведения ВААРТ, индексом массы тела >30, максимальной вирусной нагрузкой, максимальными уровнями общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов
Средняя частота развития ССЗ у ВИЧ-инфицированных пациентов остается невысокой.
Риск развития ССЗ снижается при использовании препаратов, снижающих уровень липидов в сыворотке крови
Lichtenstein K, et al. 13th CROI, Denver 2006, #735
*Непрерывная переменная
**Вертикальные черточки обозначают 95% доверительный интервал

Исследование D:A:D:
ВААРТ и риск развития ИМ
Частота ИМ невелика: 345 случаев на 94,469 пациенто-лет (3.7/1,000 пациенто-лет)
Риск развития ИМ сопоставим при использовании ИП и ВААРТ в целом
Применение ННИОТ не обуславливает повышенный риск ИМ
Применение НИОТ не влияло на риск ИМ
Повышенный риск развития ИМ при использовании ВААРТ в значительной степени обусловлен ИП
RR ИМ при использовании ВААРТ
RR ИМ
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
ИП*
ННИОТ*
ВААРТ*
1.16
1.16†
1.05‡
**Скорректировано для обычных факторов риска, не влиявших при ВААРТ
†P < 0.001 связано с ИМ.
‡P < 0.17 связано с ИМ.
Friis-Møller N, et al. N Engl J Med. 2007;356:1723-1735.

Влияние классов и отдельных АРП на метаболические процессы
Меньше
Больше
Больше
European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines (2007). Lundgren J, et al. 11th EACS; Madrid, Spain; October 24-27, 2007. PS6.
Влияние на метаболические процессы
Влияние на метаболические процессы

Мета-анализ влияния обмен липидов НИОТ + ИП/r
Многовариантный анализ процента изменения уровней липидов через 48 недель терапии по сравнению с исходными уровнями: влияние НИОТ по сравнению с ИП
Hill A, et al. 17th IAC; Mexico City, Aug 3-8, 2008; Abst. THPE0167.
Общий холестерин
ЛПВП
ЛПНП
Триглицериды

ARTEMIS 96 недель: Средний уровень липидов по сравнению с исходным
LPV/r исходный
DRV/r 96 недель
NCEP предел
LPV/r 96 недель
DRV/r исходный
Левая ось мг/дл; правая ось ммоль/мл
105
123
105
161
Триглицериды
0
0.6
1.1
1.7
2.3
0
50
100
150
200
Средняя концентрация
156
89
38
182
106
43
158
91
38
193
106
46
0
50
100
150
200
Общий холестерин
ЛПНП
ЛПВП
0
1.3
2.6
3.9
5.2
ЛПНП-липопротеины низкой плотности ЛПВП-липопротеины высокой плотности
Mills T, et al. 48th ICAAC/46th IDSA 2008. Abstract H-1250c

ARTEMIS 96 недель: Средний процент изменения уровня липидов от исходного
Доля пациентов, использовавших препараты, снижающих уровень липидов, сходна в обеих группах - DRV/r (7%) и LPV/r (8%)
Data analyzed by Wilcoxon rank test
Среднее изменение от исходного (%)
*
*
**
12
15
14
15
50
23
18
19
0
20
40
60
80
100
Триглицериды
Общий холестерин
ЛПНП
ЛПВП
DRV/r
LPV/r
Mills T, et al. 48th ICAAC/46th IDSA 2008. Abstract H-1250c
*p<0.001
*p<0.001
**p=0.0102

TITAN: Изменение липидного профиля к 96 неделе
LPV/r исходно
DRV/r к 96 неделе
NCEP cut-off
LPV/r к 96 неделе
DRV/r исходно
Left axis mg/dL; right axis mmol/mL
132
176
207
Триглицериды
0
0.6
1.1
1.7
2.3
0
50
100
150
200
Средняя концентрация
171
98
39
196
40
170
96
38
200
109
43
0
50
100
150
200
Общий
холестерин
ЛПНП
ЛПВП
0
1.3
2.6
3.9
5.2
N= 298 211 297 183 298 211 297 183 290 190 285 156 298 211 297 182
137
112
Bánhegyi D, et al. 9th ICDTHI 2008. Abstract P22

TITAN: Изменение уровня липидов
к 96 неделе
*p<0.05 vs LPV/r
**p<0.01 vs LPV/r
Data analysed by Wilcoxon rank test
Среднее изменение от исходного уровня (%)
31*
12**
10
4**
44
18
13
0
20
40
60
80
100
Триглицериды
Общий
холестерин
ЛПНП
ЛПВП
10
Bánhegyi D, et al. 9th ICDTHI 2008. Abstract P22
DRV/r
LPV/r