Плейотропные эффекты статинов у больных атеросклерозом

АТЕРОСКЛЕРОЗ
это хроническое многофакторное заболевание, в основе которого лежит воспалительный процесс в участках сосудов эластического и мышечно-эластического типа с повышенным гемодинамическим напряжением, обусловленный нарушением метаболизма липидов и дисфункцией эндотелия, с вовлечением в процесс клеток и цитокинов с последующим разрастанием соединительной ткани и образованием фиброзных бляшек в артериальной стенке.

Атеросклероз является одной из основных причин инвалидизации и смерти пациентов.
На такие последствия атеросклероза,как инсульт головного мозга и инфаркт миокарда, приходится, соответственно, 27% и 51% от всех смертей.
Каждые трое из четырех умерших скончались от атеросклеротического поражения сосудов головного мозга и сердца, и только один – от травм, онкологических заболеваний, СПИДа или других заболеваний
Эти эпидемиологические данные - свидетельство явного неблагополучия с профилактикой и лечением данного заболевания в нашей стране и в мире в целом.
Ситуация тем более обидная, что в настоящее время известны причины и механизмы развития данной патологии, кроме того на вооружении у медиков имеется широкий спектр гиполипидемических препаратов, среди которых наиболее эффективными являются статины.

4S (Scandinavian Simvastatin Survial Study)
В исследовании участвовали 4444 больных со стабильной стенокардией и/или ИМ в анамнезе, с повышенным уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) плазмы. В качестве основного лекарственного препарата применялся симвастатин в дозах 20 и 40 мг/день течение 5,4 лет.
Это привело к снижению общей смертности на 30%, сердечно–сосудистой смертности на 42%, частоты острых коронарных синдромов на 34%, потребности в реваскуляризации миокарда – на 37%.

Абсолютное снижение смертности от всех причин оказалась наибольшим в группах больных с самым высоким исходным риском в изучаемой популяции.
Авторы исследования 4S показали, что под влиянием лечения симвастатином риск смерти снижается и у тех пациентов, проблемы которых не были связаны в первую очередь с повышением уровня холестерина в крови.
Таким образом, лечение статинами тем эффективнее, чем выше у пациента риск смерти, инфаркта, инсульта.
Однако и пациентам со сравнительно низким риском статины пригодятся, так как и у них вероятность получить инфаркт или инсульт снижается, хоть и в меньшей степени, чем у их менее удачливых собратьев по несчастью.
4S (Scandinavian Simvastatin Survial Study) результаты

Heart Protection Study
Целью исследования было оценить способность статинов при длительном их приеме предотвращать развитие и осложнения сердечно–сосудистых заболеваний в группах умеренного и низкого риска.

Каскад терапевтических эффектов статинов:
Плейотропные эффекты
Благоприятные морфофункциональные изменения в артериях
Достижение главных целей вторичной профилактике
Влияние на неатерогенные кардиальные синдромы
Влияние на некардиальную патологию
Терапевтическое воздействие статинов

Механизм действия статинов

ВЛИЯНИЕ НА ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ ДИСФУНКЦИЮ
ПРИ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ:
нарушается локальная продукция NO,
увеличивается количество супероксида, который инактивирует NO, стимулирует окисление ЛПНП способствует повреждению мембран эндотелиоцитов, приводя к повышению проницаемости сосудистой интимы для окисленных ЛПНП, моноцитов, СРБ
поисходит стимуляция секреции эндотелиоцитами молекул адгезии, а также Е-селектина

Активация синтеза NO и внутриклеточного цАМФ;
Улучшение барьерной функции эндотелиоцитов в отношении окисленных ЛПНП
Предотвращение тромбин-индуцируемой перестройки цитоскелета и активациции адгезивных свойств эндотелиоцитов
Существенно снижает проницаемость сосудистой стенки

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ
СНИЖЕНИЕ УРОВНЯ СРБ
Наиболее крупным исследованием действия статинов на уровень СРБ было MIRACL, в котором применение аторвастатина в дозе 80 мг/сутки, начатое в течении 24-96 ч от возникновения симптомов ОКС, в течении 16 недель привело к существенному снижению кардиальных инцидентов, инсультов и потребности в неотложной госпитализации пациентов с нестабильной стенокардией.
СНИЖЕНИЕ УРОВНЯ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО),
стимулируюших синтез молекул адгезии

ДРУГИЕ ЭФФЕКТЫ:
Уменьшение инфильтрации артериальной стенки макрофагами
Уменьшение продукции эндотелием хемоарактантного протеина, способствующего миграции лейкоцитов в субэндотелиальное пространство
Торможение миграции и ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток
Увеличение числа стволовых клеток эндотелия и активация их функции, приводящая к ангионеогенезу в ишемизированных тканях

СТАБИЛИЗАЦИЯ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ БЛЯШКИ
Истончению и ослаблению фиброзной капсулы способствует:
Быстрое, более чем на 30%, увеличение её мягкого ядра
Воспалительный процесс, индуцированный окисленными ЛПНП:
Активированные макрофаги экспрессируют матричные металлопротеазы, разрушающие коллаген
Макрофаги и Т-лимфоциты продуцируют цитокины (ИЛ-1b, ФНО-а, ИНФ-g), оказывающие цитотоксическое действие на гладкомышечные клетки. Кроме того, они играют ключевую роль в моделировании гемостатических свойств эндотелия, приводя его в протромбогенное состояние

(продолжение)
инактивируя макрофаги, статины уменьшают продукцию в них металлопротеаз и провоспалительных цитокинов, разрыхляющих покрышку атеросклеротической бляшки и тем самым дестабилизирующих ее
Угнетение миграции и пролиферации гладкомышечных клеток приводит к уменьшению потенциального объема атеромы.
влияние на гладкомышечные клетки; усиление синтеза коллагена

Атеротромбоз
Нарушение целостности атеросклеротической капсулы (эрозия, трещина, надрыв, разрыв) приводит к контакту высокотромбогенных субэндотелиальных структур и содержимого бляшки с клетками крови и неизбежному образованию тромба с частичной или полной окклюзией сосуда. Этот процесс получил название атеротромбоза

УМЕНЬШЕНИЕ ТРОМБОГЕННОГО «ОТВЕТА»:
При применении симвастатина снижение активности тканевого фактора моноцитов, снижение концентрации суммы фрагментов тромбина
Уменьшение уровня ингибитора активатора плазминогена 1 при увеличении производства тканевого активатора плазминогена в эндотелиальных клетках и понижении выраженности тканевого фактора
Снижение экспрессии тканевого фактора моноцитов, который играет роль в тромбогенезе

ТОРМОЖЕНИЕ ФОРМИРОВАНИЯ И ОТЛОЖЕНИЯ ВНУТРИСОСУДИСТЫХ ТРОМБОЦИТАРНЫХ ТРОМБОВ ВСЛЕДСТВИЕ:
Ингибируют АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов
Снижают синтеза тромбина
Снижают уровень фибриногена плазмы
Увеличение фибринолиза
Профилактика симвастатином тромбоцитоза (предиктор тромботических осложнений и тромбоза шунта) после АКШ
Снижают вязкость крови (терапия симвастатином вызывает отчетливые позитивные изменения гемореологического профиля у больных ИБС на уровне микроциркуляции: снижение степени агрегатообразования и повышение пластичности красных кровяных клеток)
Угнетают продукцию тромбоксана

ИММУНОСУПРЕССИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Симвастатин и правастатин уменьшают число отторжений при пересадках сердца, т.е. оказывают иммунодепрессивное действие

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Снижение реактивности гладкомышечных клеток сосудов к катехоламинам
Прямое сосудорасширяющее действие и антиишемическое действие статинов (уменьшение депрессии ST и времени до ее наступления при нагрузочных пробах, снижение периферического сопротивления, противодействие вазоспазму)
Влияние на процесс ремоделирования миокарда ЛЖ путем ингибирования матриксных металлопротеаз

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Улучшение функции эндотелия
Влияние на процесс ремоделирования миокарда ЛЖ
Атниаритмическое действие
Снижение уровня маркеров воспаления

ПРИМЕНЕНИЕ СТАТИНОВ ПРИ СД:
В классическом исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) была проанализирована группа из 483 больных СДв подгруппе больных СД. В этой подгруппе был достигнут еще более выраженный эффект: было отмечено достоверное увеличение выживаемости на 55 %.
оксид азота - один из стимулов, вызывающих при увеличении концентрации глюкозы высвобождение инсулина и увеличение потребления глюкозы тканями.
статины способны активировать рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором (PPAR), активация которых приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину, что сопровождается снижением уровней глюкозы, липидов и инсулина в сыворотке

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА:
Уменьшение формирования депозитов бета-амилоида, т.о. уменьшая риск деменции
Эффективность статинов при лечении и профилактике болезни Альцгеймера
Уменьшение уровней изопреноид-белков (GGPP и FPP), которые являются важными в клеточной передаче сигналов

Профилактика и лечение остеопороза:
Симвастатин и ловастатин снижают частоту переломов костей у пожилых, в т.ч. бедренной кости
Симвастатин у женщин в менопаузе повышает плотность костей позвоночника, относительно не принимавших статины
Уменьшение деятельности остеокластов при остеопорозе

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ:
Симвастатин и ловастатин снижают насыщение холестерином желчи
В высоких концентрациях способны приводить к растворению камней желчного пузыря симвастатином

ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ (1)

Плейотропные эффекты статинов (2)

Плейотропные эффекты статинов (3)

Плейотропные эффекты статинов (4)

Выводы:
Статины – новое, очень удачное и эффективное средство для лечения атеросклероза, которое желательно было бы назначать всем пациентам после 50-ти лет, однако стоимость препаратов ограничивает применение.
Обязательно назначение статинов пациентами с высоким риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также после любого эпизода острого коронарного синдрома (по результатам многоцентровых исследований - в данном случае они являются одним из наиболее эффективных средств вторичной профилактики).
Риск развития сосудистых осложнений у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа, сопоставим с таковым при атеросклерозе, в том числе коронарном. Именно поэтому эта категория больных требует безотлагательной терапии по коррекции нарушенного липидного метаболизма – то есть у них статины также являются препаратами выбора.