СИГНАЛЬНА СИСТЕМА

Засоби доставки сигнальних молекул до клітин
ендокринний механізм – гормони діють на клітини відстані від місця синтезу
паракринний механізм –сигнальні молекули активують ближні, сусідні клітини того самого типу. Сигнальні молекули при цьому не потрапляють у кровоток.
аутокринний механізм – клітина відповідає на власний сигнал, тобто має на своїй поверхні рецептори, необхідні для відповіді на секретований ліганд. Аутокринну стимуляцію використовують клітини імунної системи, ауто- та паракринна стимуляція часто відбуваються одночасно.
юкстакринний механізм – задіяний в процесі прикріплення клітин, сигнал передається від однієї клітини до іншої через адгезивні контакти (при запаленнях).

РЕЦЕПТОРИ
Існує чотири типи рецепторів та їх сигнальних механізмів:
рецептори, які містять в своїй поліпептидній ланці тирозин-кіназний домен, тобто фактично являються тирозинкіназами (наприклад, рецептори фактору росту);
рецептори, які активуються специфічними цитоплазматичними тирозинкіназами (наприклад , рецептори інтерлейкінів);
рецептори, які містять в своїй структурі серин-треонінкіназний домен (наприклад, родина трансформуючих факторів роста β (TGF- β);
інтегринові рецептори (фізично зв”язують клітину з структурами позаклітинного матриксу).
Інформаційні сигнали, що виникають при активації цих рецепторів, приймають участь в механізмах проліферації або диференціації клітин.

Тирозинові протеїнкінази
контролюють фундаментальні клітинні процеси: ріст, диференціація і трансформація, клітинна адгезія, сигнальна трансдукція, трансмембранна сигналізація.
Гіперекспресія генів тирозинових протеїнкіназ активує мутації і викликає ряд патологічних процесів, що призводять до виникнення раку, незлоякісних проліферативних процесів типу атеросклерозу та псоріазу, запальних процесів.
Гіпоекспресія також небезпечна, зменшення активності інсулінової тирозинкінази є причиною різних форм діабету, а клітинної тирозинкінази В – агамаглобулінемії

ФАКТОРИ РОСТУ
Фактори з широким діапазоном клітинної і тканинної специфічності:
тромбоцитарний фактор росту (PDGF);
епідермальний фактор росту (EGF);
фактори росту фібробластів (FGF - мають дев’ять ізоформ і володіють невеликою клітинною специфічністю).
Фактори, специфічні для визначених типів клітин.
фактор росту нервів (NGF) (діє тільки на клітини нервової системи);
2) еритропоетін (ЕРО) (стимулює утворення еритроцитів в кістковому мозку);
3) інтерлейкін-2(IL2) та інтерлейкін-3(IL3) (фактори росту лімфоцитів).

Фосфорилювання білків
контролює клітинний цикл та клітинний метаболізм
може викликати різноманітні клітинні відповіді: ріст та диференціацію, стан мітозу або псевдомітозу, проліферативні процеси та трансформацію клітин

Фосфорилювання виконує дві основні функції в процесі передачі сигналу.
По-перше - змінює конформацію білків і активує ферменти, які можуть проявляти кіназну активність.
По-друге – фосфорилювання, особливо тирозину, створює в молекулах білків «стиковочні» ділянки. З появою таких ділянок в процес залучаються нові білки, які взаємодіють з вже активованими елементами сигнального шляху

7 класів білків контролюють клітинний ріст

Клітини повинні відчувати
мікрооточення
Поверхневі рецептои взаємодіють
з лігандом
Активація сигнальних каскадів
Вторинні меседжери
Активація та репресія генів

Кінетика передачі сигналу
a. Транслокація в мембрану
PH-domain protein (CRAC)
fused to GFP translocates
to plasma membrane
(4 сек)
b. Транслокація в ядро
10-15 сек
сигнал
ядро
STAT
JAK

SOS –гуанін нуклеотидний фактор
SH2 білки - адапторнібвлки
Ras - важливий G білок

Трансдукція сигналу
Crb2
Sos
Raf
Map2
Mapk
GDP
GTP
TF
Активний білок

MAP кінази
Активований Ras індукує сигнальний кіназний каскад який формує та активує MAP кінази (mitogen-activated kinase)
MAP кінази це серин/треонін кінази які можуть:
Транслокуватись в ядро та
Фосфорилювати транскрипційні фактори що регулюють генну експресію

PI3K
Raf
ERK
PKB/Akt
циклінD1
циклінD1
Збільшення
синтезу
підвищення
стабільності
GSK-3β
Деградація
Ras
Сигнальні шляхи, що регулюються через Ras-білок, контролюють синтез та стабільність цикліну D1
Myc

Мутації онкогенів
Ras-MAP шляхів
Перманентна стимуляція
розмноження
(самодостатність у проліферативних сигналах)
зміна
цитоскелету/локомоції,
стимуляція міграції (інвазія/метастазування)
Безмежне розмноження
неопластичних клітин

Мутації протоонкогенів Ras
характерні для пухлин людини
Мутації в кодонах 12, 13, 61 генів K-RAS, N-RAS, H-RAS
виявляються у:
60-80% випадків раку підшлункової залози;
25-40% випадків багатьох інших новоутворень -
раку легень, товстого кишечника,
щитоподібної залози

Онкоген Myc стимулює вхід у S фазу
за рахунок декількох механізмів
циклинD/Cdk4
циклинЕ/Cdk2
вхід в S фазу
Myc
Id2
Cdk4
циклинЕ
?
p27Kip1
деградація
Сdc25A

Шляхи активації Myc в неопластичних клітинах:
1) Хромосомні транслокації, що переміщують MYC
під контроль регуляторних елементів генів імуноглобулінів
(лімфома Беркітта, лімфосаркоми);
2) Ампліфікація та гіперекспресія гену
(рак молочної залози, простати);
3) Мутації, що підвищують стабільність білку
(лімфома Беркітта)
Зміна структури/регуляції гену MYC

Новообразования человека, ассоциированные с изменениями
протоонкогенов, контролирующих вход в S-фазу

інтегрини
(a5b1 и др)
Рецептори
мітогенів/мотогенів
(Met)
PI3K
Raf
ERK
Rho
Ras
MEK
Rac
PAK
MEKK
JNK
Фактори транскрипції
(Jun, Fos, SRF)
p21Cip1/Waf1
p27Kip1
Вхід в S
Цитоскелет/локомоція
Сигнальні шляхи, стимулюючи проліферацію,
активуючи та рух клітин
PKB/Akt
MLC
Rac
Arp2/3
Rho

Мутації протоонкогенів Ras викликають перманентну
стимуляцію розмноження неопластичних клітин
Ras
Ras
ГДФ
ГТФ
SOS
GAP
Ras
Ras
ГДФ
ГТФ
Мутації в кодонах 12,13,61: Квантова (“порційна”)
стимуляція розмноження
Неактивний
Активний
Перманентна стимуляція
розмноження
(самодостатність
у проліфератиних сигналах)
Неактивний
Активний

Нечувствительность к
рост-супрессирующим
сигналам
Отсутствие
репликативного старения
(“иммортализация”)
Стимуляция
неоангиогенеза
Изменения
цитоскелета/локомоции
(инвазия/метастазирование)
Самодостаточность
в пролиферативных
сигналах
Блокирование
клеточной
дифференцировки
Ослабление
индукции
апоптоза
Генетическая
нестабильность
Важнейшие свойства неопластической клетки