Сурвивин

Задача
Отважные ученые из Института химии создали уникальный лекарственный препарат, который при попадании в организм человека или других млекопитающих полностью предотвращает гибель его клеток. Какие физиологические и биохимические изменения в организме могут быть следствием приема препарата “Сурвивин”? Спрогнозируйте побочные эффекты этого препарата.

Что такое сурвивин
В 1997 г. был обнаружен белок сурвивин (survivin, от англ. to survive - выживать), структурно сходный с ингибитором апоптоза бакуловирусов IAP. Сурвивин экспрессирован в клетках многих опухолей человека и практически отсутствует в здоровых тканях. Как полагают, этот белок предотвращает гибель опухолевых клеток при воздействии цитотоксических факторов.
Ген Survivin выключает в генетически мутированных клетках программу клеточной смерти- апоптоза. 9 декабря 1999 учёные американского ракового центра в Йеле(Yale Cancer Center) под руководством профессора патологии йельской университетской школы медицины Dario C. Altieri сумели блокировать экспрессию гена Survivin in vitro двумя путями- блокировки передачи химического информационного сигнала, то есть считывания информации с этого гена и, собственно, созданием его нежизнеспособного мутанта. Исследование проводились на привитой лабораторным мышам меланоме. Авторы работы считают, что блокировка гена Survivin будет одной из центральных тем генной терапии рака в предстоящем десятилетии.

В чем смысл лекарства?
Препарат избавляет клетки от гибели, а значит полностью препятствует механизмам апоптоза. Препарат – не что иное, как лекарство от старости. Но при этом препарат еще является и лекарством от жизни.

Апоптоз
Апоптоз — это форма гибели клетки, проявляющаяся в уменьшении ее размера, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении наружной и цитоплазматических мембран без выхода содержимого клетки в окружающую среду.
Программированная гибель — это активная форма гибели клетки, являющаяся результатом реализации ее генетической программы или ответом на внешние силы и требующая затрат энергии и синтеза макромолекул de novo.

Киллерный лиганд
(Fas-L, TNF-a, TRAIL)
Активация
рецепторов смерти
(Fas и др.)
Повреждения, стресс
Проницаемость
митохондриальной
мембраны
Цитохром С
Апоптоз
Ключевые субстраты
р53
Эффекторные
каспазы 3, 6, 7
Каспаза 9
Каспазы 8, 1, 10
Изменения
гормонального
статуса

Некроз
Апоптоз обычно противопоставляется другой форме гибели клеток — некрозу, который развивается при воздействии внешних по отношению к клетке повреждающих агентов и неадекватных условий среды (гипоосмия, крайние значения рН, гипертермия, механические воздействия, действие агентов, повреждающих мембрану, формирование пор в мембране с участием факторов комплемента) и проявляется набуханием клетки и разрывом мембраны вследствие повышения ее проницаемости с выходом содержимого клетки в среду.

Апоптоз как важный механизм
Гибель клеток по механизму апоптоза рассматривается скорее как условие нормального существования организма.
Назначение апоптоза (в сочетании с его альтернативой — пролиферацией) состоит в определении размеров и “архитектуры” организма.
Апоптоз как бы спасает другие клетки и своих потомков от неприятных последствий - «смерть во благо жизни других»

Роль апоптоза в в процессе дифференцировки клеток и поддержания постоянства их численности
Поддержание постоянства численности клеток.
Определение формы организма и его частей.
Обеспечение правильного соотношения численности клеток различных типов.
Удаление генетически дефектных клеток (в т.ч. выбор лимфоцитов).

Роль апоптоза в популяциях неделящихся клеток
Поддержание численности клеток в популяции на заданном уровне.
Определение этого уровня и его изменение под влиянием внешних (по отношению к клетке) сигналов вплоть до полной элиминации данного типа клеток.
Селекция разновидностей клеток внутри популяции (в том числе элиминация клеток с генетическими дефектами).

Промежуточный вывод
В реализации и контроле апоптоза участвуют многочисленные внутриклеточные факторы, он может быть вызван действием разнообразных внешних агентов, и от его осуществления зависят многие важные процессы, реализуемые на уровне организма. Из этого следует неизбежность существования патологии, связанной с нарушениями в звеньях индукции и регуляции апоптоза.

«Сурвивин»
Организм
Блокировка апоптоза
Бессмертие клеток
Негативные
последствия

Положительные моменты приема лекарства «Сурвивин»
Несмотря на негативное влияние, лекарство может повлиять и положительно на организм человека.

Блокировка апоптоза при развитии ряда дегенеративных и инфекционных заболеваний
Резкое уменьшение количества нейронов – причина болезни Альцгеймера, паркинсонизма etc. Этого можно избежать, блокируя апоптоз.
Заражение ВИЧ приводит к разрушению клеток иммунной и нервной систем апоптозом. Выключение апоптоза поможет справиться с этой болезнью.
Вирусы могут блокировать программу апоптоза. Такие вирусы обычно вызывают онкологические заболевания.

Апоптоз в реакции тканей на действие повреждающих факторов – положительная роль «Сурвивина»
Апоптоз развивается при умеренном повреждении клетки, e.g. Инфаркт миокарда, инсульт.
При отсутствии апоптоза можно избежать повреждающего эффекта в клетках, не получивших необратимых повреждений.

Патологические процессы, обусловленные отсутствием апоптоза
Недостаточность проявления апоптоза должна отразиться на процессах морфогенеза, элиминации клеток с генетическими поломками, становлении аутотолерантности и проявляться в форме разного рода дефектов развития, аутоиммунных процессах и злокачественных опухолях.

Введение «Сурвивина» в эмбрион
Избыточные образования огромного количества клеток не блокируются апоптозом, 40-85% нейронов ЦНС не гибнет, гисто- и органо- генез нарушен.
Отсутствует регрессия частей эмбриональных зачатков, образование трубчатых органов.
Итог: «неведома зверюшка»

Блокировка апоптоза стареющих клеток в зрелых тканях
Старение клеток, независимо от скорости, с которой оно происходит, в физиологических условиях завершается апоптозом. Развитие апоптоза индуцируется вследствие накопления клеточных ошибок и снижения чувствительности клетки к стимулирующим ростовым сигналам.
Старение клеток блокировано в результате приема «Сурвивина», и, следовательно, клетка продолжает накапливать генетические ошибки.

Блокировка апоптоза при инволюции зрелых тканей
Отсутствие редукции гормонально-зависимых органов после прекращения гормональной стимуляции.
В данном случае органы не редуцируются, но и не могут выполнят свою функцию вполне, так как отсутствует гормональная подпитка.

Проблемы иммунной системы
Механизмом апоптоза гибнет большая часть лимфоцитов, не прошедших селекцию, т.е. не располагающих набором рецепторов, необходимых для осуществления их нормальной работы.
Нарушение работы лимфоцитов и, как следствие, блокировка возрастной инволюции тимуса и других органов иммунной системы, а также неустойчивость ко многим заболеваниям. (Иммунитет не в силах противостоят заболеванию)

Апоптоз в опухолевом росте
Угнетение апоптоза – причина канцерогенеза. В опухолевых клетках инактивированы регуляторные факторы (вспомним сурвивин). Для многих опухолей характерна инактивация индуктора апоптоза гена p53 или усиленная экспрессия гена bcl-2, чей продукт блокирует апоптоз.
Индукция апоптоза лимфоцитов опухолевыми клетками – механизм защиты опухолей от разрушения иммунной системой. Лимфоциты умирают апоптозом, опухолевые клетки живут.

S
G2
M
G1
Активация
р53
Повреждения
ДНК
Активация
онкогенов,
вирусная
инфекция
Оксидативный
стресс, гипоксия,
гипо- и гипертермия
Изменения
архитектуры
клетки
Активация “чекпойнтов”,
остановка клеточного цикла
Апоптоз
р53 - ключевой компонент внутриклеточной охранной
системы, предотвращающей накопление в организме
аномальных клеток
Survivene

Нарушения
функции р53
Нормальная
клетка
Опухолевая
клетка
Резкое увеличение вероятности
возникновения новообразования
(синдром Ли-Фраумени и др.)
Прогрессия новообразования
(увеличение агрессивности,
устойчивость к химиотерапии)

Нечувствительность к
рост-супрессирующим
сигналам
Отсутствие
репликативного старения
(“иммортализация”)
Стимуляция
неоангиогенеза
Самодостаточность
в пролиферативных
сигналах
Блокирование клеточной
дифференцировки
Ослабление
индукции
апоптоза
Генетическая
нестабильность
Нарушения функции р53 ответственны за
важнейшие свойства неопластической клетки
Изменения
цитоскелета/локомоции
(инвазия/метастазирование)
Нарушения
функции p53