ЖЕЛТУХИ НОВОРОЖДЕННЫХ ПРИНЦИПЫ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ

ПОЧЕМУ НАС БЕСПОКОИТ ЖЕЛТУХА ?
Неонатолога: может привести к поражению головного мозга – ядерной желтухе
Участкового педиатра: нет ли здесь гепатита?

Причины транзиторного повышения концентрации билирубина после рождения
повышенная скорость образования билирубина за счет: физиологической полицитемии, короткой жизни эритроцитов, катаболическая направленность обмена веществ
Снижена функциональная способность печени: захват билирубина, активность ГТФ и УДФ ГТФ, экскреция билирубина
Повышена энтерогепатогенная рециркуляция НБ в связи: с высокой активности β-глюкуронидазы в кишечнике, поступлением части крови из кишечника через аранцев проток, транзиторным дисбиоценозом кишечника

Физиологическая желтуха
Появляется спустя 24 – 36 ч после рождения, нарастает в течение 3 – 4 дней, полностью исчезает к концу 2-ой началу 3-й недели жизни
Максимальная концентрация общего билирубина на 3-4 сутки: <256 мкмоль/л у доношенных, <171мкмоль/л у недоношенных
Относительная доля прямой фракции составляет менее 20%
Нормальное значение гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов

Основные причины патологической гипербилирубинемии
гиперпродукция билирубина за счет гемолиза
нарушение коньюгации билирубина в гепатоцитах
нарушение экскреции билирубина в кишечнике
сочетанное нарушение коньюгации и экскреции

Причины нарушения коньюгации билирубина
Поступление в кровь ребенка ( от матери или при лечении ребенка) лекарственных препаратов, конкурирующих с билирубином за ГТФ (окситоцина, оксациллина, цефалоспоринов и др.)
Замедленное «созревание» фермента УДФ ГТФ у недоношенных и незрелых новорожденных(в т.ч. при вр.гипотиреозе, сахарном диабете у матери)
Поступление при ГВ в кровь ребенка субстратов, ингибирующих ГТФ печени (желтуха от материнского молока –ЖММ)
Наследственно обусловленные дефекты синтеза фермента УДФ ГТФ (синдромы Жильбера и Криглера-Найяра типов 1, 2)

Патологические желтухи
Появление до 24 часов жизни
Нарастание после 3-4 суток
Сохраняется более 3-х недель
Имеет волнообразное течение
Наличие бледности кожных покровов
Зеленоватый оттенок желтухи
Ухудшение состояния на фоне нарастания желтухи
Темный цвет мочи или обесцвеченный стул
Увеличение общего билирубина более 256 мкмоль/л у доношенных и более 171 мкмоль/л у недоношенных
Относительное увеличение прямой фракции билирубина

Гемолитические желтухи
Гемолитическая болезнь новорожденного
Структурные и ферментные аномалии мембран эритроцитов (анемия Минковского-Шоффара, дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы)
Дефекты строения и синтеза гемоглобина (альфа- и бета-талассемии
Лекарственные препараты (высокие дозы викасола)
Инфекционные заболевания (ЦМВ. Герпес, краснуха, токсоплазмоз, листериоз, сифилис, неонатальный сепсис)

Наследственные гемолитические анемии
Подозревают у детей с наличием четких признаков повышенного гемолиза:
анемия
ретикулоцитоз
непрямая гипербилирубинемия
умеренно увеличенная селезенка
отсутствие лабораторных данных, свидетельствующих об иммунологическом конфликте

Наследственные гемолитические анемии
Микросфероцитарная анемия Минковского-Шоффара, эллиптоцитоз и др.
Эритроцитарные энзимопатии (дефект Г-6-ФД и др.)
Гемоглобинопатии (дефекты структуры и синтеза глобина или гема)

Гемолитические анемии у детей
Энзимопатии
Дефицит Г-6-ФД
Ген картирован на Х-хромосоме, наследование Х-сцепленно, болеют мальчики, редко девочки (гомозиготы)
Около 300 млн. человек в мире с патологическим геном.
Частая патология среди народов Закавказья, Средиземноморья, Азии, Африки, Славяне – 0,5 на 100

Дефицит Г-6-ФД
Клиника:
Острая гемолитическая анемия
Гемолиз внутрисосудистый: резкая анемия, желтуха, нет спленомегалии, темная (черная) моча
В анализах: Нв снижен, ретикулоциты – норма (затем повышаются), тельца Гейнца, свободный гемоглобин в моче, проба Кумбса отрицательная
Вне криза ребенок практически здоров

Коньюгационные желтухи
Возникновение желтухи в возрасте более 24 часов
Повышение общего билирубина за счет НБ
Отсутствие гепатоспленомегалии, анемии и ретикулоцитоза
Обычная окраска кала и мочи

Желтуха от материнского молока (ЖММ)
Впервые выделена в самостоятельную нозологическую единицу в 1963 г. И.М Ариасом (I.M.Arias) и соавт., но до сих пор многие аспекты патогенеза, клиники и частоты возникновения ее остаются неясными
Частота встречаемости: от 10 – 30% детей, находящихся на грудном вскармливании

Желтуха от материнского молока (ЖММ)
Причины:
Повышенное содержание метаболитов прогестерона (5-β-прегнан-3α, 20-β-диола)
Высокая активность липопротеинлипазы в молозиве и грудном молоке
Высокий уровень НЭЖК
Усиленная реабсорбция НБ в кишечнике

Желтуха от материнского молока
Максимальное повышение содержания билирубина в крови отмечается на 10-15 сутки за счет НБ
Концентрация НБ не превышает 360 мкмоль/л
Случаев ядерной желтухи не описано
Достоверным диф.признаком является снижение ОБ на 85 мкмоль/л и более при прекращении кормления грудью на 2-3 дня
Желтуха может сохраняться до 4-6 недель
Полная нормализация билирубина в крови наступает к 12-16-й неделе жизни
Дети имеют хороший аппетит, прибавка в массе доходит до 1,0-1,5 кг
Решающим моментом в патогенезе ЖММ является снижение экскреции и/или повышение энтеропатогенной циркуляции билирубина

Желтуха грудного вскармливания (ЖГВ)
Большее значение имеют :
Голодание
Частота кормлений
Дефицит жидкости
Отхождение мекония позднее 12 час.
Задержка пережатия пуповины
Назначение матери в родах окситоцина
Более высокий уровень холевой и дезоксихолевой кислоты

ЖММ ЖГВ
Следует подчеркнуть: ЖММ и ЖГВ – диагнозы, выставляются только после исключения патологических желтух новорожденных

Типы наиболее частых желтух у новорожденных
(Gourley G., 1992)

Терапевтическая коррекция
ЖММ и ЖГВ
Коррекция проблем вскармливания: дефицита молока, частоты кормлений (8-12 раз), транзиторной лактазной недостаточности, метеоризма, запоров, дисбиоценоза кишечника и др.
Фототерапия с использованием ламп с мощностью до 30 мкВт/см2/нм (фотоодеяла, люминесцентных ламп синего свечения)
Желчегонные препараты (сернокислая магнезия 12,5% ½ - 1 ч.л. 3 раза в день)
Хофитол 3-5 капель 3 раза в день 5-7 дней за 15-20 мин до еды
Лактулоза (дюфалак) ½ ч.л. в день как пробиотик, профилактика запоров для ускорения фекальной экскреции НБ из кишечника
Сорбенты (спорно)
Фенобарбитал (спорно)

ФОТОТЕРАПИЯ
Основная цель фототерапии:
Предотвратить операцию ЗПК
Положительный эффект: увеличивает экскрецию билирубина из организма с калом и мочой, уменьшает токсичность НБ
Эффективность фототерапии определяется спектром излучения, мощностью излучения и площадью облучаемой поверхности
Оптимальная длина волны 425-475 нм
Мощность не менее 6-12 мкВт/см2/нм

ФОТОТЕРАПИЯ
Хорошо зарекомендовали себя комбинации: 4 лампы синего света и 2 лампы дневного света
В настоящее время используется фиброоптическая фототерапия – использование специальных «светящихся» матрацев и одеял
Так как фотоизомеризация билирубина происходит в коже, то, чем большая поверхность тела подвергается воздействию света, тем эффективнее фототерапия
Максимальный перерыв между сеансами фототерапии составляет не более 2-4 часов

ФОТОТЕРАПИЯ
Суточный объем вводимой ребенку жидкости необходимо увеличить на 10-20% (у детей с КНМТ – на 40%) по сравнению с физиологической потребностью ребенка
Проведение инфузионной терапии показано только в случае, если дополнительную гидратацию невозможно осуществить путем выпаивания ребенка
В процессе проведения фототерапии нельзя ориентироваться на цвет кожных покровов как показатель интенсивности гипербилирубинемии, только анализ крови может быть критерием эффективности фототерапии

Транскутанное измерение билирубина
При выявлении коэффициентов
прокрашивания кожи, соответст-
вующих гипербилирубинемии 256
мкмоль/л и более показано опре-
деление концентрации билирубина
в периферической и венозной крови
стандартным методом

Облучатель
фототерапевтический
неонатальный
ОФН-02, «УОМЗ»
Мощность - 40 мкВт/см2
Высота – 460 мм

Фотосистема
Baby-Therm 8004
(6 ламп белого света)

Фенобарбитал
(Протокол Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины)
В настоящее время большинство авторов считают, что лечение фенобарбиталом желтух у новорожденных не эффективно
Нежелательные эффекты в виде вялости и снижения активности сосания
В течение последних 15 лет в Европе фенобарбитал для лечения гипербилирубинемии не применяется
Нет ни доказательств, ни патогенетического обоснования для лечения непрямой ГБ-немии такими препаратами, как эссенциале, ЛИВ-52 и др. «гепатопротекторами»

Эффективность препарата хофитол в терапии желтух у новорожденных
(Г.В.Яцык с соавт. 2007г.)
препарат растительного происхождения - экстракт из зеленых листьев артишока полевого
оказывает желчегонное, гепатопротекторное действие, улучшает фильтрационную способность почек, способствует нормализации обменных процессов
Назначают per os по 3-5 капель 3 раза в день курсом 5-7 дней
Ни у одного ребенка не выявлено побочных эффектов
Использование хофитола в комплексной терапии желтух у новорожденных, приводило к более быстрой ее (желтухи) регрессии и уменьшению числа детей, требующих длительной терапии в условиях 2–го этапа выхаживания

Неэффективные и потенциально опасные методы лечения, которые следует исключить из клинической практики (Протокол Российской ассоциации
специалистов перинатальной медицины, 2006г.)
Инфузионная терапия излишне часто используется при развитии гипербилирубинемии
Непрямой билирубин –жирорастворимый и не может быть выведен путем введения раствора глюкозы
Плазма и альбумин не играют существенной роли в снижении риска билирубиновой энцефалопатии, кроме того, имеется риск от введения этих препаратов

Показания к инфузионной терапии при гипербилирубинемии:
Наличие рвоты и срыгиваний
Потери жидкости при проведении фототерапии и невозможности восполнения их энтеральным путем
Наличие других состояний, требующих проведения инфузионной терапии

Синдром Криглера-Найяра
Наследственное заболевание
1тип характеризуется отсутствием глюкуронилтрансферазы, желтуха появляется в возрасте 2-3 дня, неуклонно нарастает, уровень НБ более 340 мкмоль/л, как правило заканчивается ядерной желтухой
При 2-ом типе активность фермента около 5%, отмечается положительный эффект от фенобарбитала

Синдром Жильбера
Наследственное заболевание, связанное с нарушением захвата билирубина гепатоцитом и нерезким снижением активности глюкуронилтрансферазы печени
Желтуха выражена умеренно (80-120 мкмоль/л),за счет НБ, «затянувшаяся» в неонатальном периоде
Случаев ядерной желтухи не описано
Желтуха интермиттирует, усиливаясь при интеркуррентных заболеваниях или после голодания, назначения парацетамола

Прямая гипербилирубинемия
Неонатальный холестаз
Желтуха с зеленоватым оттенком
Увеличение печени
Ахолия стула и темный цвет мочи
Повышение в крови ПБ более чем на 15-20% от уровня общего
Увеличение концентрации холестерина, β-липопротеидов, желчных кислот, ферментов щелочной фосфатазы

Неонатальный холестаз
Внепеченочные причины
Гипоксия или ишимия гепатобилиарной системы
Гипоперфузия желудочно-кишечного тракта
Стойкая гипогликемия
Метаболический ацидоз
Застойная сердечно-сосудистая недостаточность
Гемолитическая болезнь новорожденного
Системные и локализованные бактериальные инфекции
Гепатотоксичные лекарства
Полное парентеральное питание

Неонатальный холестаз
Характерной особенностью неонатального холестаза, обусловленного внепеченочными причинами, является его зависимость от тяжести и длительности патологических состояний перинатального периода и действий ятрогенных факторов. По мере улучшения общего состояния ребенка отмечается обратное развитие холестаза. Однако остаточные его явления могут сохраняться в течение длительного времени – до 6-8 мес. жизни
Диагноз неонатального холестаза является правомочным только при исключении патологии гепатобилиарной системы

Поражение гепатоцитов инфекционного, токсического и метаболического генеза
Раннее появление желтухи с волнообразным характером
Увеличение печени и селезенки
Раннее появление геморрагического синдрома
Непостоянная ахолия стула
Темно-желтый цвет мочи
Биохимический синдром холестаза (повышение ПБ более 20%,ЩФ.ГГТ,холестерина,бета-ЛП,желчных кислот);
Повышенное содержание АЛТ, АСТ (отношение АЛТ/АСТ>1); нарушение синтетической функции печени (снижение альбумина, фибриногена, ПТИ<80%)
Визуализация желчного пузыря при УЗИ
Вовлечение в патологический процесс других органов и систем

Гепатиты
Этиология: вирусы (ЦМВ, краснуха, герпес, Коксаки, гепатит В,С, редко А), бактерии (листерии, сифилис, туберкулез), паразиты (токсоплазмы, микоплазмы), неспецифические бактерии
Клиника: признаки инфекционного процесса (срыгивания, снижение аппетита, низкая прибавка в массе, вздутие живота, вялость, геморрагический синдром, субфебрилитет)
Параклиника: анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом влево, увеличение СОЭ, биохимический синдром холестаза
Наличие антител при ИФА к вышеперечисленным возбудителям, тестирование генома методом ПЦР

Токсический гепатит
Может развиться при любом тяжелом инфекционном процессе в структуре полиорганной недостаточности при ССВО
Может иметь лекарственный генез (эритромицин, меронем,клавулоновая кислота, левомицитин, гентамицин, цефалоспорины 1 пок.,фурагин, лазикс, индометацин, антиконвульсанты и др.)

Метаболические расстройства
Манифестирующие в неонатальном периоде и проявляющиеся синдромом холестаза: галактоземия, фруктоземия, тирозинемия, митохондриальная недостаточность
В клинике чаще поражается ЦНС, почки, глаза
Может появиться неприятный запах от ребенка, срыгивания и рвота, частый жидкий стул, раздражительность, дефицит массы тела, гипокликемия, галактозурия
Учитывая высокую эффективность диетотерапии при галактоземии, фруктоземии – обследование на эти болезни следует проводить всем новорожденным с синдромом затянувшегося холестаза

Внутрипеченочный холестаз
Синдром Алажиля
Гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков
Склерозирующий холангит
Муковисцидоз
Пороки развития при трисомии хромосом 13, 18, 21

Внепеченочный холестаз
Атрезия желчных протоков
В 60% отмечается светлый промежуток
Нарастание желтухи к концу месяца
Постепенное увеличение печени с изменением ее консистенции
Ахолия стула после отхождения мекония
Повышение биохимических маркеров холестаза
Отсроченное, умеренное повышение АЛТ, АСТ
Отсутствие визуализации желчного пузыря при УЗИ или в виде тяжа
Удовлетворительное состояние при рождении и отсутствие признаков внепеченочной перинатальной патологии