Analoghi nucleobasi

ANTIFOLATI

MECCANISMI DI TRASPORTO DEI FOLATI

PFCT
Pemetrexed (MTA)

MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ANTIFOLATI
Timidilato sintetasi
AICAR transformilasi
GAR transformilasi
FH2(Glun)
Diidrofolato reduttasi
Timidilato sintetasi
AICAR transformilasi
GAR transformilasi
MTX(Glun)
Diidrofolato reduttasi
MTX
INIBISCE

BIOSINTESI DELLE BASI PURINICHE

EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIFOLATI
mielosoppressione, trombocitopenia
polmonite
fibrosi epatica e cirrosi
embriotossicità

ASPETTI FARMACOGENETICI
SNP a livello del gene che codifica per MTHFR
Diverso numero di sequenze ripetute a livello di TSER
SNP a livello del gene che codifica per RCF

MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANTIFOLATI

MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANTIFOLATI

MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANTIFOLATI

RALTITREXED
NUOVI ANTIFOLATI

ANALOGHI DELLE NUCLEOBASI
E
DEI NUCLEOSIDI

ANALOGHI DELLE NUCLEOBASI E DEI NUCLEOSIDI

FLUOROPIRIMIDINE

MECCANISMI D’AZIONE DEL 5-FLUOROURACILE
Inibizione della timidilato sintasi

MECCANISMI D’AZIONE DEL 5-FLUOROURACILE

MECCANISMI D’AZIONE DEL 5-FLUOROURACILE
Incorporazione di FUTP nel RNA
Inibizione della timidilato sintasi

MECCANISMI D’AZIONE DEL 5-FLUOROURACILE
Incorporazione di FdUTP nel DNA
Inibizione della timidilato sintasi
Incorporazione di FUTP nel RNA

EFFETTI TOSSICI DEL 5FU
EFFETTI GI: anoressia e nausea; stomatite e diarrea MIELOSOPPRESSIONE
MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE
TOSSICITÀ CARDIACA
MANIFESTAZIONI CUTANEE

HAND-FOOT
SYNDROME

MECCANISMI DI RESISTENZA AL 5FU
PERDITA O ↓ ATTIVITÀ DEGLI ENZIMI ATTIVATORI ↓ PIRIMIDINA MONOFOSFATO CHINASI
↑ LIVELLI DELL’ENZIMA DEGRADATIVO DPD
PRODUZIONE DI FORME ALTERATE DI TS

TRATTAMENTI COMBINATI CONTENENTI FLUOROPIRIMIDiNE
UFT: ftorafur (profarmaco del 5FU)
uracile (inibitore della DPD)
S1: ftorafur (profarmaco del 5FU)
5-cloro-2,4-diidrossipiridina (inibitore della DPD)
potassio oxonato (inibitore della fosforibosil-
pirofosfato transferasi, riduce i sintomi
intestinali)

ANALOGHI DELLA CITOSINA

PATHWAYS PER L’ATTIVAZIONE/DEGRADAZIONE DI AraC

MECCANISMO D’AZIONE di AraC
competizione con dCTP per l’incorporazione nel DNA
inibizione della DNA polimerasi:
blocco dell’allungamento della catena di DNA
blocco della sintesi riparativa di DNA
ripetizione di segmenti di DNA
aumentata possibilità di ricombinazione, crossover e amplificazione genica
competizione con CDP-colina
inibizione della sintesi di glicoproteine e glicolipidi di membrana
inibizione del trasferimento di galattosio, N-acetilglucosamina e acido sialico alle glicoproteine di membrana
inibizione della sintesi di acido CMP-neuraminico

MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANALOGHI DELLA CITOSINA
ALTERAZIONE DELLE ATTIVITÀ RELATIVE DEGLI ENZIMI ATTIVATORI O DEGRADATIVE
ALTERAZIONI A CARICO DEI TRASPORTATORI DI MEMBRANA
ESPANSIONE DEL POOL CELLULARE DI dCTP
SOVRAESPRESSIONE DEL GENE ANTIAPOPTOTICO bcl-2
FOSFORILAZIONE DI FATTORI DI TRASCRIZIONE E/O FATTORI DI RISPOSTA A DANNI A CARICO DEL DNA

EFFETTI TOSSICI DEGLI ANALOGHI DELLA CITOSINA
MIELOSOPPRESSIONE
EFFETTI GI
MUCOSITE
LIEVE DISFUNZIONE EPATICA (reversibile)
POLMONITE

STOMATITE
DA AraC

ANALOGHI DELLA CITOSINA
inibitori della metilazione del DNA
approvati per la terapia delle sindromi mielodisplastiche

Modificazioni Epigenetiche e Cancro
X
Modificazioni
degli istoni
Metilazione
del DNA
Regione promotrice
del DNA
Blocco della trascrizione del RNA
Silenziamento epigenetico di geni oncosoppressori

METILAZIONE DEL DNA

competizione tra dFdCTP e dCTP
inibizione DNA polimerasi
inibizione della ribonuclotide reduttasi
incorporazione di dFdCTP nel DNA
Blocco dell’allungamento della catena dopo l’incorporazione di un ulteriore nucleotide ? elusione dei sistemi di riparazione del DNA
attiva anche su cellule in fase non-S
ANALOGHI DELLA CITOSINA

VIA DI RECUPERO DELLE BASI PURINICHE

ANALOGHI DELLA GUANINA

derivati
imidazolici

MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANALOGHI DELLA GUANINA
PERDITA O ↓ ATTIVITÀ DELL’ ENZIMA HGPRT
↓ TRASPORTO ATTRAVERSO LA MEMBRANA PLASMATICA
↑ DELLA VELOCITÀ DI DEGRADAZIONE
ALTERATA EFFICIENZA DEGLI ENZIMI CHE RIPARANO IL DNA
↑ DELL’ATTIVITÀ DELLA MRP5

ANALOGHI DELL’ ADENOSINA

Deficit o inibizione dell’enzima adenosina deaminasi (ADA)
Accumulo di dAdenosina e dATP
Inibizione a feedback della ribonucleotide reduttasi
Inibizione della S-adenosil-omocisteina idrolasi
Inibizione sintesi e riparazione del DNA
Inibizione delle reazioni di metilazione
+

DERIVATI DELLA DESOSSIADENOSINA
+

DERIVATI DELLA DESOSSIADENOSINA

CARATTERISTICHE DEI DERIVATI DELLA
DESOSSIADENOSINA
Resistenza alla adenosina deaminasi
Attività anche su cellule non proliferanti
inibizione della riparazione del DNA
alterazioni mitocondriali
attivazione diretta del programma apoptotico
Mielosoppressione ed effetto immunosoppressivo

MECCANISMI D’AZIONE DELLA IDROSSIUREA
effetto scavenger sul radicale libero tirosinico presente nel sito attivo
liberazione di NO

MECCANISMI DI RESISTENZA ALLA IDROSSIUREA
↑ DEI LIVELLI DI RIBONUCLEOTIDE REDUTTASI
PRODUZIONE DI FORME ALTERATE DELL’ENZIMA

IMPIEGO DELLA IDROSSIUREA IN PATOLOGIE NON NEOPLASTICHE
ANEMIA FALCIFORME
INFEZIONE DA HIV
TROMBOCITEMIA
POLICITEMIA VERA

EFFETTI TOSSICI DEGLI ANALOGHI DELLA
IDROSSIUREA
MIELODEPRESSIONE
EFFETTI GI E DERMATOLOGICI
↑ RISCHIO DI INSORGENZA DI LEUCEMIE SECONDARIE
EFFETTO TERATOGENO