Лекарственные средства – производные пиримидина

Классификация
пиримидин-
2,4-диона
(урацил)
метилурацил
фторурацил
фторафур
ставудин
пиримидин-
-4амино-
2-она (цитозин)
ламивудин
пиримидин-
-4,6-диона
гексамидин
пиримидин-
2,4,6-триона
барбитал
фенобарбитал
бензонал
этаминал
Производные пиримидина

Лактам-лактимная таутомерия производных
пиримидина в щелочной среде
лактамная
форма
лактимная
форма
моноимидольная
лактимная
форма
диимидольная

Fluorouracil
фторурацил
5-фторурацил
Methyluracil
6-метилурацил
Tegafur
тегафур
N-(2-фурадинил)-
-5-фторурацил

Zidovudine
азидотимидин
1(3-азидо-2-дезокси-
рибозил)тимидин
Stavudine
3-дезокситимидин
Lamivudine
[1-(2-оксиметил)-
1,3-оксатиолан-5-ил]
цитозин

Получение – ЛВ данной группы получают синтетически.
Физико-химические свойства.
Белые (иногда с желтоватым или бледно-розовым оттенком) кристаллические вещества без запаха. Азидотимидин может существовать в нескольких полиморфных модификациях. Мало растворимы в воде и органических растворителях. Растворимы в щелочах с образованием лактимной (кислотной) формы и при этом проявляют свойства фенолов (реакции Se).

В химическом отношении ЛВ данной группы вступают в реакции комплексообразования с солями тяжелых металлов с образованием окрашенных осадков. Реакции протекают в щелочной среде.
Наличие ароматической системы в щелочной среде позволяет вступать в реакции азосочетания, окисления, замещения и конденсации с альдегидами.

Подлинность
Комплексообразование
В щелочной среде образуется кислотная
лактимная форма, которая взаимодействует
с солью тяжелого металла

Ароматичность
А. Обесцвечивание бромной воды( для цикла урацила)
Б.Реакция SE
оранж-красный
Расщепление цикла пиримидина
Гидролиз в щелочной среде

Фторид-ионы во фторурациле и тегафуре обнаруживают после дегалогенирования металлическим натрием.
2F- + CaCI2 = CaF2 +2CI-
белый осадок
Fe(SCN)3 + 6F- = {FeF6}3- + 3SCN-
Красный бесцветный
Физико-химические методы.
УФ- и ИК- спектроскопия. ВЭЖХ. Для азидотимидина применяется ЯМРН-спектроскопия (для точности определения).

Определение примесей.
Степень чистоты ЛП данной группы определяют методом ТСХ (отсутствие промежуточных продуктов синтеза и посторонних примесей).
Методом ВЭЖХ определяют специфические примеси во фторурациле, зидовудине и др.
Метод ГЖХ – наличие остаточных органических растворителей.

Методы количественного определения.
1. Кислотно-основное титрование в водной среде – косвенный вариант после реакции взаимодействия с серебра нитратом.
2. Кислотно-основное титрование в среде диметилформамида (для усиления кислотных свойств). Титруют 0,1н раствором натрия метилата. Индикатор тимоловый синий.
3. Окислительно-восстановительные методы- броматометрия и иодхлорметрия. Вариант обратного титрования.

1. Косвенное КОТ по реакции с нитратом серебра
2. КОТ в среде ДМФА – усиление кислотных
свойств NH- группы

В соответствии с теорией Пирсона, жесткие кислоты (Na+, K+, Mg2+), являющиеся
акцепторами пары электронов, соединяются с жесткими основаниями (OH-, RO-)

3. Броматометрия (Э=М.м./2)

4. Иодохлорметрия (Э=М.м./2)

Применение.
Список А. Фторурацил и тегафур- противоопухолевые средства.
Список Б. Азидотимидин, ставудин, ламивудин – в терапии ВИЧ-инфекции.
Список Б. Метилурацил – стимулятор лейкопоэза.
Хранение.
В хорошо укупоренной таре и защищенном от света месте.

Primidone - Гексамидин
5-этил-5-фенил гексагидропиримидиндион-4,6
Производные пиримидин-4,6-диона

Примидон получают синтетически.
Примидон – представляет собой белый кристаллический порошок без запаха. Нерастворим в воде, мало растворим в спирте.
Примидон обладает очень слабыми кислотными свойствами, поэтому вступает в реакции комплексообразования только с сульфатом меди при определенных условиях.
При гидролизе в щелочной среде образует аммиак, натрия карбонат, натриевую соль фенилэтилуксусной кислоты и формальдегид, который обнаруживают с хромотроповой кислотой.

1.Гидролиз в NaOH среде
сиреневое
Выделение формальдегида при гидролизе отличительная реакция
от барбитуратов

2. Комплексообразование
синий
3. УФ-спектр раствора примидона в этаноле (растворяют при нагревании) имеет
три максимума и три минимума в области 240-280 нм.
Примеси: методом ТСХ – посторонние примеси не более 2%.
остаточные растворители методом ГЖХ.
Количественное определение: СФМ и метод Кьельдаля.
Примидон обладает очень слабыми кислотными свойствами, поэтому
вступает в реакцию комплексообразования только с меди сульфатом
при кипячении в присутствии хлорамина Б.

Применение.
Примидон обладает противосудорожным действием. Снотворное действие отсутствует.
Хранение.
Список Б. В хорошо укупоренной таре, в сухом месте, при комнатной температуре.

Dipheninum
5,5-дифенилгидантоин и NaHCO3 (85:15)
Таутомерия

Комплексообразование – остаток 5,5-дифенилгидантоина
фиолетовый
студенистый
фиолетовое
Остаток: NaHCO3 + HCl→NaCl +CO2↑ + H2O
2. ФХМА: СФМ, ИК-спектроскопия, ВЭЖХ
В щелочной среде образует кислотную лактимную форму, затем комплексообразо-
вание.

Количественное определение:
1. КОТ в неводной среде ДМФА, титрант 0,1н СH3ONa
2. Алкалиметрия в среде ацетона
85%

3. Косвенное КОТ после реакции с нитратом серебра
4. Ацидиметрия по остатку NaHCO3
15%