Метаболизм чужеродных соединений

1. Токсичность метаболитов. Фазы метаболизма чужеродных соединений (ЧС)
Метаболизм (биотрансформация) – процесс превращения поступающих в организм веществ.
Образующиеся продукты называются метаболитами.
Чаще всего метаболизм – один из путей дезактивации ЧС в организме.
Но возможны и исключения.

Фазы метаболизма
Превращение ЧС в метаболиты (окисление, восстановление, гидролиз: O, N, S – дезалкилирование, дезаминирование, десульфирование).
Взаимодействие образовавшихся в первую стадию метаболитов с веществами, находящимися в организме (образование конъюгатов).

I Фаза метаболизма
Окисление ЧС
Окисление ЧС происходит с образованием метаболитов, содержащих гидроксильные (спиртовые, фенольные) группы, т.е. это гидроксилирование:

Этаминал – натрий превращается в 3-гидроксипроизводное

Гидроксилирование производных фенотиазина

Восстановление ЧС
м-динитробензол превращается в м-нитроанилин (с помощью ферментов). Восстановление происходит через образование ряда промежуточных продуктов.

Гидролиз ЧС
Производные 1,4 – бензодиазепина гидролизуются до
2-аминобензофенонов, α – аминокислот и аминов.

О-дезалкилирование (деалкилирование):
Фенацетин превращается в более токсичный парацетамол, О-дезалкилирование левомепромазина.

N - дезалкилирование
Подвергаются вторичные и третичные амины с образованием аминов и альдегидов:

N – деметилирование левомепромазина:

S - дезалкилирование
Из тиоэфиров получаются тиоспирты и альдегиды: тиоридазин метаболизирует до соответствующего тиоспирта и формальдегида.

Дезаминирование
Дезаминированию подвергаются соединения, содержащие первичную аминогруппу. При этом образуется аммиак: фенамин метаболизирует до фенилацетона и аммиака:

Десульфирование
Атомы серы замещаются атомами кислорода: из тиобарбитала получается барбитал

II Фаза метаболизма
(реакции биосинтеза)
Конъюгация с глюкуроновой кислотой: спирты, фенолы, карбоновые кислоты, тиолы, амины.
Продукты взаимодействия – ( О - , N - , S -) глюкурониды).

Метилирование: амины, фенолы, тиолы подвергаются в организме метилированию, это тоже реакции конъюгации или биоcинтеза. Образуются N-,O-,S-метильные конъюгаты.
N – метилирование.
пример: метилирование норадреналина до адреналина (переносчиком метильных групп является кофермент 5-аденозилметионин).

О – метилирование: пирогаллол метаболизирует до метилпирогаллола)
S – метилирование: тиофенол метаболизирует до метилтиофенола

Ацетилирование (ароматические амины, сульфаниламиды) – это присоединение ацетильной группы: анилин метаболизирует до ацетанилида

Конъюгация с глицином: ароматические карбоновые кислоты с глицином образуют гиппуровые кислоты. Алифатические карбоновые кислоты с глицином не взаимодействуют.

Конъюгация с сульфатами
Пример: фенолы и спирты