Реакции нуклеофильного присоединения с участием карбонильной группы

Основные вопросы лекции:
1. Распределение электронной плотности в альдегидах, кетонах. Реакционные центры.
2. Механизм реакций нуклеофильного присоединения (АN).
3. Реакции с О- нуклеофилами (вода, спирты), биороль данных реакций.
4. Реакции с N- нуклеофилами (амины), участие в обменных процессах.
5. Реакции с S- нуклеофилами, значение данных процессов.
6. Реакции окисления – восстановления, участие в процессах жизнедеятельности.
7. Галоформная реакция, применение для обнаружения в биологических жидкостях «кетоновых тел»

8. Реакционные центры и механизм реакций нуклеофильного замещения SN карбоновых кислот.
9. Реакции этерификации и гидролиза эфиров, их значение в синтезе лекарственных препаратов и превращениях лекарств в организме.
10. Реакции образования амидов карбоновых кислот, значение их.
11. Значение ацилфосфатов в метаболизме живых клеток.

Карбонильные соединения
Соединения, содержащие С=О (оксо-группу), называются карбонильными.
Существует два класса карбонильных соединений:
(А) Альдегиды и
(К) Кетоны

Распределение электронной плотности в альдегидах, реакционные центры
H O
R C C H Н
нуклеофильный
центр
СН-кислотный
центр

Распределение электронной плотности
в кетонах, реакционные центры
H
R C C R1
Н O
CH-кислотный
центр
α
δ+
нуклеофильный
центр
электрофильный
центр
δ-

Вследствие различия электроотрицательности атомов кислорода и углерода π-связь между ними в карбонильной группе сильно поляризована. В результате на атоме О возникает отрицательный эффективный заряд , а на атоме С – положительный заряд ,
поэтому он представляет собой электрофильный центр, удобный для нуклеофильной атаки.
δ-
δ+

Реакционная способность у альдегидов и кетонов обусловлена наличием:
электрофильного центра - реакции нуклеофильного присоединения АN :
с О-нуклеофилами: присоединение спиртов с образованием полуацеталей и ацеталей;
с N-нуклеофилами: присоединение аминов и их производных с образованием иминов, оксимов, гидрозонов;
с S-нуклеофилами: присоединение тиолов с образованием полумеркапталей и меркапталей;
α- СН-кислотного центра: альдольная и кротоновая конденсации, галогенирования
нуклеофильного центра

Реакции нуклеофильного
присоединения АN Механизм AN
pH > 7:
+N:̶ R + HОH R
R→C=O → N─ C─O ̶ N─C─OH + ОН
H H H
pH < 7:
+ H+ R + N: R
R─C=O → C─OH → N─C─OH
H H H
+
_
В кислой среде активность карбонильной группы увеличивается, т.к. вследствие протонирования кислорода на атоме углерода возникает полный положительный заряд.

Закономерности реакционной способности альдегидов и кетонов в реакциях АN
Легкость электрофильной атаки зависит от величины эффективного положительного заряда в электрофильном центре (δ+), его пространственной доступности и кислотно-основных свойств среды.
Э.Д. (электронодонорные заместители, уменьшают δ+) – ослабляют АN
Э.А. (электроноакцепторные заместители, увеличивают δ+) - усиливают АN
δ+ δ- δ+ δ-
R→СН→C = O R→C = O
Н Н R
СН-кислотный центр E -центр

Влияние электронных эффектов на реакции АN
С учетом с электронных эффектов групп, связанных с карбонильным атомом углерода, величина δ+ на нем в альдегидах и кетонах убывает в следующем ряду:
Сl
Cl ← C←C=O > H C=O > R→C = O > R→C=O
Cl H H H R
-I-эффект трех
атомов Cl
Э.А.
I-эффект H = 0
+I-эффект R (R = Alk)
+I-эффект двух
R-групп
Э.Д.
Э.Д.

Пространственная доступность электрофильного центра (карбонильного углерода) для атаки нуклеофила уменьшается при замене водорода на объемистые органические радикалы.
H C=O > R→C = O > R→C=O
H H R
Увеличивается пространственная затрудненность для нуклеофильной атаки
По этим причинам альдегиды более реакционноспособны, чем кетоны.

Реакции нуклеофильного
присоединения АN
1. О – нуклеофильные реагенты: НОН (реакция гидратации), R – ОН, С6Н5ОН (реакция ацетализации, преимущественно с альдегидами).
Реакции ацетализации:
в растениях – синтез полисахаридов (полиацеталей) - крахмал, целлюлоза;
в организме – синтез гетерополисахаридов, например хондроитинсульфата;
выведения из организма токсических чужеродных соединений типа фенолов и спиртов, например фенола фенилглюкуронид;
в печени – синтез токсичного ацетальдегида из алкоголя; окисление избытка алкоголя ферментом АДГГ до уксусной к-ты.

Присоединение спиртов к альдегидам и кетонам – реакция ацетализации
альдегид спирт полуацеталь
Альдегиды, содержащие гидроксильную группу, могут образовывать циклический полуацеталь. Циклические полуацетали – циклические формы углеводов.

Пример реакции ацетализации - АN (механизм)
+ Н+
+ С2Н5ОН
- Н+
+ Н+
Н
+
- Н2О
СН3 С О С2Н5
Н
+
+ С2Н5ОН
СН3 С О С2Н5
Н
Н О С2Н5
+
- Н+
полуацеталь
ацеталь
+М-эффект ОС2Н5
стабилизирует карбкатион

Реакции нуклеофильного
присоединения АN
2. N - нуклеофильные реагенты: NH3, H2N-CHR2,
R-NH2, (R3)N (реакции присоединения аммиака, аминов).
образование имина: образование родопсина за счет групп NH2 (белок опсин) и О=С (ретиналь - витамин А) -
обеспечивает светочуствительность глаз в условиях слабой освещенности;
реакции переаминирования – основной процесс синтеза и распада аминокислот в организме;
реакции обезвреживания аммиака ( в присутствии биокатализаторов - трансаминаз);
синтез глутаминовой кислоты из α-кетоглутаровой кислоты (метаболит цикл Кребса) и ее превращение в ГАМК (регулятор нервного импульса).

Реакции нуклеофильного присоединение аммиака, аминов и их производных
присоединение АN элиминирование
амин кетон кетимин (аммиак) (альдегид) (альдимин) -
основание Шиффа
Нижник Я.П. http://norgchem.professorjournal.ru

Реакции нуклеофильного
присоединения АN
3. C – нуклеофильные реагенты: альдегиды, кетоны. (альдольная, кротоновая конденсации).
АЛЬДОЛЬНАЯ КОНДЕНСАЦИЯ:
в растениях - процесс фотосинтеза глюкозы;
в животных клетках – образование новых «С – С» связей, превращение фосфорных эфиров углеводов,
биосинтез лимонной кислоты в цикле Кребса,
синтез в нервных, мозговых клетках нейраминовой кислоты,
процесс взаимопревращения жиров в углеводы.
КРОТОНОВАЯ КОНДЕНСАЦИЯ:
В организме с помощью этой реакции идет создание новых
С-С- связей. Например, в биосинтезе углеводов (глюконеогенез).

Альдольная конденсация (α-СН – кислотный центр) – АN
(щелочной катализ)
ОН–, 10°С
Н2О
енолят- ион
1 стадия - взаимодействие катализатора ОН– с альдегидом, отщепление воды с образованием енолят-иона, который
на 2-ой стадии реакции выступает в качестве нуклеофила.
уксусный альдегид
алкоксид- ион
2 стадия - нуклеофильная атака с образованием алкоксид-иона.
+ H2O
ОН–
3 стадия - алкоксид-ион, являясь сильным основанием взаимодействует со слабой кислотой – молекулой воды и отщепляет от нее протон Н+, происходит образование альдоля и возврат катализатора ОН– .
кротоновый альдегид
H2O
t°
альдоль

Альдольная конденсация (α-СН – кислотный центр) – АN
(кислотный катализ)

Кротоновая конденсация
Если реакцию конденсации проводить в более жестких условиях (при нагревании и в кислой среде),то альдоль дегидратируется с образованием кротонового альдегида.
альдоль кротоновый альдегид

Реакции окисления-восстановления
Окислением в органической химии называют процесс удаления атомов водорода с образованием кратной связи или новой связи между углеродом и более электроотрицательным гетероатомом.
Реакция дисмутации (диспропорционирование) - ОВР альдегидов, в результате которой одна молекула альдегида окисляется за счет восстановления другой молекулы альдегида. Характерна для альдегидов , не имеющих
α-водородных атомов (без α-СН).
Например, формальдегид, бензальдегид и др.

Реакция дисмутации
+ Н2О
Главное в механизме реакции дисмутации – перенос водорода в виде гидрид-иона (отрицательно заряженного иона). Реакция протекает по механизму АN.
2
формальдегид муравьиная к-та метиловый спирт

Механизм реакции дисмутации АN
НО С О
Н
Н
-
2 стадия - анион I взаимодействует со второй молекулой формальдегида и осуществляет перенос
гидрид-иона к карбонильному
+ НО С О
Н
-
Н
Н С О
-
Н
Н
анион I
+
Н С
О
ОН
анион I
1 стадия - нуклеофильная атака молекулой воды, имеющей неподеленную электронную пару на атоме кислорода с образованием аниона I.
метоксид-ион муравьиная к-та
-Н
+
Н С
О
+
О
-
метанол формиат-ион
атому углерода, при этом окисляется в муравьиную к-ту. Вторая молекула формальдегида восстанавливается
в метанол.

2. Реакции окисления
Альдегиды легко окисляются до карбоновых кислот большинством окислителей KMnO4,K2Cr2O7 и т.д.(даже кислородом воздуха).
Качественные реакции альдегидов – реакции окисления:
CH3-CHO + 2[Ag(NH3)2]OH —> CH3-COOH + 2Ag↓ + 4NH3↑ + H2O
(«реакция серебряного зеркала» )
CH3-CHO + 2Cu(OH)2 —> CH3-COOH + Cu2O↓ + 2H2O
кирпично-красный
осадок

Галоформная реакция (обнаружение кетоновых тел в биожидкостях)
Кетоновые тела: ацетон
β-гидроксимасляная кислота СН3-СН(ОН)-СН2-СООН ацетоуксусная кислота СН3-СО-СН2-СООН
Кетоновые тела образуются при:
усиленной физической нагрузке,
при длительном голодании,
при инфекционных заболеваниях (грипп, скарлатина, менингит),
черепно-мозговых травмах,
сахарном диабете.
Галоформная реакция позволяет быстро определить присутствие «кетоновых тел», например в моче, констатируя образование йодоформа по характерному запаху.

Галоформная реакция
3 I2; 3 NaOH
I
I C C CH3
I
O
- 3 NaI; -3H2O
OH
-
ацетон
I Н О
I C C CH3
I O
-
трийодацетон
йодоформ
+
CHI3↓
OH
HOH
-
Галоформную реакцию можно рассматривать как нуклеофильное замещение I3C гидроксид ионом. Эту реакцию дают альдегиды и кетоны, имеющие рядом с карбонильной группой радикал СН3, и спирты, способные превращаться в такие соединения при окислении.

Биороль альдегидов и кетонов
1. В природе: ванилин, корица, камфора, цитраль, формальдегид.
2. Метаболиты организма: ацетон, глицериновый и ацетальдегид, углеводы.
3. Витамины: А, С, В6.
4. Лекарственные препараты: хлоральгидрат, цитраль, уротропин.
5. Галогенопроизводные: БОВ, лакриматоры.
6. Гормоны: стероидные, коры надпочечников.
7. Ферменты: трансаминазы.

Реакции нуклеофильного замещения
у SP2 – гибридного атома углерода.

ЭЛЕКТРОННОЕ СТРОЕНИЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
ЭЛЕКТРОННЫЕ ЭФФЕКТЫ РАДИКАЛОВ (Э.Д. – Э.А):
Н3С–СООН < Н–СООН < ClH2C – COOH < Cl3C - COOH
рКа 4,75 3,75 2,80 0,70

Химические свойства карбоновых кислот и их функциональных производных:
Кислотные свойства – реакции происходят по
ОН-кислотному центру

Нуклеофильное замещение SN
– реакции происходят по электрофильному центру
Нижник Я.П. http://norgchem.professorjournal.ru

Производные карбоновых кислот легче вступают в реакции SN, чем кислоты, легче подвергаются нуклеофильной атаке, т.к. электрофильность карбонильного углерода увеличивается с ростом –I-эффекта заместителя при карбониле и уменьшается за счет увеличения +М-эффекта.

2. Образование сложных эфиров (SN). Реакция этерификации – взаимодействие карбоновых кислот и спиртов.
уксусная кислота этиловый спирт этилацетат вода
Нижник Я.П. http://norgchem.professorjournal.ru
Механизм реакции этерификации

Гидролиз сложных эфиров под действием щелочи
Механизм SN
Нижник Я.П. http://norgchem.professorjournal.ru

1. Синтез и ферментативное расщепление жиров в организме (в верхнем отделе 12-перстной кишки,
ферменты – липазы, эмульгаторы – желчные кислоты).
2. Ацилфосфаты – реакции переэтерификации.
3. Тиоэфиры карбоновых кислот (ацетилхолин) -передача нервного импульса.
4. Синтез и гидролиз (в организме) салицилатов.
5. Синтез ПАСК – противотуберкулезный препарат.
6. Местноанестезирующие препараты (анестезин, новокаин).
БИОРОЛЬ РЕАКЦИЙ ЭТЕРИФИКАЦИИ И ГИДРОЛИЗА

ПЕРЕНОС АЦИЛЬНЫХ ГРУПП
Ацилфосфаты играют важную роль в биохимических процессах как переносчики АЦИЛЬНЫХ групп, например ацетилфосфат.
Замещенные ацилфосфаты являются метаболитами, с участием которых в организме осуществляется перенос ацильных остатков к гидроксильным, тиольным и аминогруппам различных соединений.
Приведенные реакции SN у sp2 – гибридизованного карбонильного атома проходят легко, так как фосфатные группы – хорошие нуклеофуги.

САЛИЦИЛАТЫ

МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ

3. Образование галогенангидридов
Атомы галогена в галогенангидридах могут легко замещаются при действии различных нуклеофилов, поэтому галогенангидриды являются основой для синтеза разнообразных производных карбоновых кислот.
карбоновая кислота галогенангидрид
(уксусная к-та) (ацетилхлорид)

ацетилхлорид этилацетат (сложный эфир)
ацетилхлорид ацетамид (амид)
Нижник Я.П. http://norgchem.professorjournal.ru
ОБРАЗОВАНИЕ И ГИДРОЛИЗ АМИДОВ
ОБРАЗОВАНИЕ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

ОБРАЗОВАНИЕ И ГИДРОЛИЗ АМИДОВ
Синтез амидов С2Н5 О
Н5С2 С=О + NН3 Н2N С ←О Н5С2 С NН2
Сl Н Сl НСl
Гидролиз амидов
HCl, H2O H5C2-COOH + NH4Cl
H5C2 рН<7
C=O
H2N рН>7
NaOH H5C2-COONa + NH3
+
ˉ

Механизм гидролиза амидов
Щелочная среда (рН>7):
Кислая среда (рН<7):

Белки и пептиды также являются амидами, в которых амидная связь (которая в биохимии называется пептидной связью) образуется между остатками двух аминокислот:
Нижник Я.П. http://norgchem.professorjournal.ru

анилин
aцетанилид
Ацетанилид . Бесцветные кристаллы, tпл 114,3 °С. Первое лекарственное вещество, полученное синтетически; обладает жаропонижающим и болеутоляющим действием, используется в ветеринарии. Применяется в синтезе сульфамидных препаратов, стабилизатор H2O2, пластификатор для нитратов целлюлозы (взрывчатое вещество).
уксусный ангидрид
Амиды - лекарственные препараты

Сульфаниламидные препараты – производные сульфаниловой кислоты.
сульфаниловая кислота
п-аминобензойная кислота
(ПАБК) используется микроорганизмами, для синтеза фолиевой кислоты (витамина В9), из которой образуются пиридиновые и пиримидиновые основания для синтеза РНК и ДНК.