Амилоидоз в практике кардиолога

Амилоидоз
1854г, Р.Вирхов- термин «амилоид»
Групповое понятие: отложение внеклеточного вещества, состоящего из субъединиц различных белков с низкой молекулярной массой ( 5 -25 kD)
Внеклеточное накопление белковоподобного вещества, окрашивающегося зеленым при поляризующемся освещении после окраски Конго Красным
Известно 25 белков-предшественников амилоида у человека и 8 белков-предшественников у животных
Различные заболевания и различный прогноз

Пациент на приеме кардиолога
Исход в течение 2.5-3.6 лет
ATTR
Быстрое прогрессирование ХСН с сохраненной ФВЛЖ, чаще на фоне синусового ритма
Рестриктивная (инфильтративная) кардиомиопатия по данным ЭХО-КГ и МРТ
Персистирующее повышение уровня тропонина в крови
Значительное повышение NT-proBNP
Внесердечные проявления
Терапия эффективна на ранних стадиях
AL-амилоидоз
Исход в течение 6 мес
Нарушения проводимости

Этиология AL-амилоидоза
Осложнение миеломной болезни в 10-30%
Редкое осложнение макроглобулинемии Вальденстрема или неходжскинских лимфом
Чаще – плазмоклеточная дискразия, не подходящая под критерии миеломы

Органные поражения при AL-амилоидозе
Почки - 60%
Сердце - 50%
Гепатомегалия - 30%
Периферическая нейропатия (тоннельный
синдром) или автономная нейропатия
(ортостатическая гипотензия) – 20%
Макроглоссия – 14%
Периорбитальная пурупура – 11%
Поражение плечевого сустава - 15%
Поражение ЖКТ
Повышенная кровоточивость
(абсорбция Х фактора амилоидом)

Поражение сердца при AL-амилоидозе
Рестриктивная кардиомиопатия
Вторичная стенокардия
Тромбоз левого предсердия (часто – до развития фибрилляции предсердий)
Тромбоз желудочков
Поражение клапанного аппарата
Выпот в полости перикарда
Нарушения проводимости
Желудочковые аритмии
ИНФИЛЬТРАЦИЯ + ПРЯМОЕ ТОКСИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ СВОБОДНЫХ ЛЕГКИХ ЦЕПЕЙ

Изменения на ЭКГ
Низкий вольтаж в стандартных отведениях
Ранний признак, выявляется у 50%
Другие изменения:
АВ-блокада 1 степени (21%)
Фибрилляция или трепетание предсердий (20%)
Неспецифические нарушения внутрижелудочковой проводимости (16%)
ЖТ (5%)
АВ-блокада 2-3 степени (3%)

Пациентка С, 75 лет

Эхокардиографические изменения при амилоидозе сердца
Значительная дилатация предсердий.
Небольшой или нормальный объем желудочков
Незначительная или умеренная гипертрофия стенок желудочков
Легочная гипертензия
Значительная дилатация предсердий.
Небольшой или нормальный объем желудочков
Незначительная или умеренная гипертрофия стенок желудочков
Легочная гипертензия
Дилатация верхней и нижней полых, печеночных и легочных вен. Имеющий место в норме инспираторный коллапс нижней полой вены может быть резко снижен или отсутствовать
Cнижение скоростей потока в печеночных венах на вдохе и реверсия диастолического потока на вдохе, характерные только для РКМП
Рестриктивный тип нарушения диастолической функции левого желудочка

Отношение вольтажа ЭКГ к массе миокарда
В отличии от гипертрофии ЛЖ при амилоидозе утолщение стенок ассоциировано со снижением вольтажа на ЭКГ.
Комбинация увеличения массы желудочков со снижением вольтажа на ЭКГ уникальна для инфильтративной кардиомиопатии.
Сочетание низкого вольтажа и толщины МЖП > 1,98 см = амилоидоз с чувствительностью 72% и специфичностью 91%

МРТ сердца
Амилоидная инфильтрация увеличивает межклеточное пространство и задерживает гадолиний
Основной вариант – глобальное субэндокардиальное отсроченное усиление изображения
Наиболее чувствительный метод визуализации

Пациентка О.В., 69 лет

Пациентка О.В., 69 лет
Конфигурация сердца по рестриктивному типу: дилатация полости ЛП, ПП
Симметричная гипертрофия миокарда ЛЖ
Перикардиальный, плевральный выпот
Тромбоз правого предсердия

Пациентка О.В., 69 лет

Циркулярное субэндо-/интрамиокардиальное накопление контраста
Контрастирование стенок предсердий
Характерно для амилоидоза
Пациентка О.В., 69 лет

Критерии диагноза AL-амилоидоза
Поражение органов-мишеней (сердце, почки, периферическая нервная система, ЖКТ, печень)
Положительная окраска на амилоид
(подкожный жир (ч 88%, с 97%), костный мозг (ч 80%), биопсия пораженного органа)
Подтверждение связи амилоида с легкими цепями (ИГХ, секвенирование)
Наличие моноклональной секреции цепей иммуноглобулинов

Диагностика AL-амилоидоза
Электрофорез белков крови. Чувствительность ≈70%
Определение свободных легких цепей. Чувствительность >90%
Сочетание иммуноэлетрофореза белков крови и мочи, а также определение свободных легких цепей. Чувствительность >99% s
Michelle M. Kittleson. Circulation. Cardiac Amyloidosis: Evolving Diagnosis and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association, Volume: 142, Issue: 1, Pages: e7-e22, DOI: (10.1161/CIR.0000000000000792)

Пациентка С, 75 лет

Пациентка С, 75 лет
Трепанобиопсия:

Пациентка С, 75 лет

Пациентка С, 75 лет

Прогностическая шкала
(revised Mayo).
1-балл:
Тропонин T > 0,025 нг/дл
NT-proBNP > 18000 пг/мл
Легкие цепи > 18 мг/дл
5-летняя выживаемость
1 стадия - 59%,
2 стадия - 42%,
3 стадия - 20%,
4 стадия - 14%,
Прогноз улучшается при достижении гематологического ответа через 3 мес терапии

Возможный амилоидоз по данным ЭХО-КГ/МРТ
Лабораторное обследование:
NT-proBNP, тропонин Т, электрофрез белков крови и мочи с иммунофиксацией, определение содержания свободных легких цепей
Признаки плазмо-клеточной дискразии?
ДА
НЕТ
Биопсия костного мозга ± биопсия миокарда/других тканей
ИГХ говорит о наличии легких цепей и отрицает наличие транстиретина
в депозитах
Абмивалентные результаты
Масс-спектрометрия
Сцинтиграфия с пирофосфатом технеция 99 и определение захвата миокардом
Нет или следовое накопление
Выявлено накопление
Определение мутации ATTR
AL-амилоидоз
ДА
НЕТ
ATTRм
ATTRд
Амилоидоз маловероятен. При высокой клинической вероятности- биопсия миокарда
Falk, R.H. et al. J Am Coll Cardiol. 2016;68(12):1323–41.

Сцинтиграфия с пирофосфатом технеция 99 при ATTP-амилоидозе

Сцинтиграфия с пирофосфатом технеция для выявления ATTR-амилоидоза
Michelle M. Kittleson. Circulation. Cardiac Amyloidosis: Evolving Diagnosis and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association, Volume: 142, Issue: 1, Pages: e7-e22, DOI: (10.1161/CIR.0000000000000792)

ATTR -амилоидоз
Аккумуляция пре-альбумина (переносчик тироксина и белка, связывающего ретинол)
Наследственные, аутосомно-доминантные формы (TTR Val122Ile и пр.)
«Дикий» тип (сенильные формы)
16% пациентов с дегенеративным стенозом АК
13-17% пациентов с ХСН с сохранной ФВЛЖ
Внесердечные проявления: синдром запястного канала, стеноза позвоночного канала, разрыв сухожилий бицепса, вегетативная и сенсорная нейропатия
ТМЖП более 14 мм при ЭХО-КГ
Снижение вольтажа на ЭКГ < 40% пациентов
Michelle M. Kittleson. Circulation. Cardiac Amyloidosis: Evolving Diagnosis and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association, Volume: 142, Issue: 1, Pages: e7-e22, DOI: (10.1161/CIR.0000000000000792)

Стадирование ATTR амилоидоза (Mayo)
Тропонин Т > 0,05 нг/мл – 1 балл
NT-proBNP > 3000 Пг/мл
1 стадия – 0 баллов – медиана 66 мес
2 стадия – 1 балл – медиана 40 мес
3 стадия – 2 балла – медиана 20 мес

Подходы к терапии амилоидоза с поражением сердца
Специфическая терапия
Кардиотропная терапия

Терапия AL-амилоидоза с поражением сердца
Медиана выживаемости при естественном течении < 6 мес
Традиционная терапия МЕЛФАЛАН+ПРЕДНИЗОЛОН не влияет на выживаемость при поражении сердца
Улучшение выживаемости при использовании схем терапии миеломы с включением ингибиторов протеасом
Трансплантация костного мозга
Трансплантация сердца и костного мозга

Бортезомиб+ Дексаметазон + алкилирующий агент
Sperry, B.W. et al. J Am Coll Cardiol. 2016;67(25):2941–8.
N=106

Критерии ответа на терапию
Снижение секреции легких цепей и нормализация отношения каппа/лямбда
Снижение NT-proBNP на 30%
Увеличение ФВЛЖ на 20%
Снижение функционального класса ХСН на 2

Терапия поражения сердца при амилоидозе
Вазодилататоры, в.т.ч. иАПФ «не работают» и вызывают еще большую гипотонию
Крайне плохая переносимость бета-блокаторов
Препарат для контроля частоты при ФП - амиодарон
Узкий диапазон применения диуретиков («маленький ЛЖ» - фиксированный ударный объем)
Кумуляция дигоксина в амилоиде
Возможность тромбоза предсердий на синусовом ритме vs.
повышенная кровоточивость
Гипотония – необходимость применения мидодрина и флудрокортизона
«Мост» к ожиданию гематологического ответа
Большинство пациентов выявляются на 3 стадии, не «успевают» дождаться ответа на терапию

Доксициклин при AL-амилоидой кардиомиопатии (n=76)
Blood Cancer Journal volume 7, pagee546(2017)
NT-proBNP < 8500 нг/мл

Подходы к лечению ATTR-амилоидоза

Подавление генов TTR
Патисиран
APPOLO
Замедление прогрессирования нейропатии
Стабилизация утолщения МЖП
Стабилизация роста NT-proBNP
Инотерсен
NEURO-TTR
Замедление прогрессирования нейропатии
Стабилизация утолщения МЖП
Стабилизация роста NT-proBNP

Стабилизаторы TTR
Дифлунизал
Замедление прогрессирования нейропатии
Данные по терапии КМП отсутствуют
Тафамидис
ATTR-ACT
Снижение смертности в течение 30 месяцев (29.5% vs 42.9%)
Замедление снижения дистанции 6-минутной пробы
Замедление снижения качества жизни
Увеличение количества госпитализация при NYHA III

Амилоидоз в практике кардиолога
AL и ATTR («мутантный» и «дикий»)
Быстрое прогрессирование ХСН с сохраненной ФВЛЖ ± нарушения проводимости
ЭХО-КГ + МРТ сердца для подтверждения инфильтративной кардиомиопатии
Электрофорез с иммунофиксацией белков крови и мочи + определение свободных легких цепей в крови - исключение плазмоклеточных дискразий (= гематолог)
Сцинтиграфия с пирофосфатом технеция (ATTR)
Плохая переносимость и отсутствие эффекта от базовых препаратов (иАПФ, валсартан-сакубитрил, бета-блокаторы)
Специфическая терапия эффективна на ранних стадиях