Антигистаминные средства

План
Молекулярная фармакология гистамина и антигистаминовых средств.
Понятие аллергии. Типы аллергических реакций и их клинические эквиваленты.
Химическое строение и физико-химические свойства гистамина. Его биосинтез, депонирование и высвобождение. Распределение по органам и тканям, специфические и неспецифические депо гистамина. Факторы либерализации гистамина из депо. Либерализаторы гистамина.
Метаболизм гистамина. Функции гистамина в организме, его роль в патологии. Участие гистамина в воспалительных и аллергических процессах.

Рецепторы гистамина, их типы и распределение в организме. Механизмы трансмембранной передачи сигнала, опосредованные рецепторами гистамина.
Фармакологические свойства гистамина, его влияние на сердеч­но-сосудистую систему, гладкомышечные органы и желудочную секрецию.
Антигистаминовые средства. Блокаторы Н1- и Н2-рецепторов, их фармакологические свойства и применение в клинике. Методы изучения антигистаминной активности фармакологических препаратов.

Исторический очерк
В 1910 г. Берджер, Дейл и Ледлоу выделили гистамин из спорыньи, произвели его
синтез и обнаружили, что он вызывает сильное сокращение гладкой мускулатуры и
снижение уровня АД.
В 1919 г. Кеннон обнаружил «шокоподобное» действие гистамина при его внутривенном
введении животным.
В 1927 г. Бест и Дейл обнаружили гистамин в лёгких и других тканях. Было показано, что гистамин высвобождается при ожогах, реакциях антиген-антитело, воспалении.
Стали рассматривать его, как один из медиаторов аллергии и воспаления.
Стала назревать идея о создании препаратов, регулирующих гистаминэргические процессы.

В 1935-1937 гг. Бове синтезировал и изучил на противогистаминную активность множество химических соединений и выявил несколько эффективных. Появилась новая
группа антигистаминных препаратов.
Первыми противогистаминными препаратами были антреган, неоантреган (мепирамин, пириламин), фенетазин (этизин) и прометазин (дипрозин, пипольфен).
В 50-е годы в практику широко вошёл дифенгидрамин (димедрол). Затем появляются: супрастин, тавегил и др.
Создание препаратов, лишённых седативного эффекта (диазолин, впоследствии создан оригинальный отечественный препарат фенкарол).

Антигистаминные средства используются при воспалительных процессах в патогенезе которых ведущую роль играет гистамин. Речь идет в первую очередь об аллергическом воспалении и других вариантах флогогенной реакции (псевдоаллергической, инфекционно-токсической).
Антигистаминные средства являются основными фармакотерапевтическими средствами контроля за аллергией, поскольку симптоматика всех без исключения аллергореакций опосредуется гистамином.

Характеристика аллергических реакций

В 1906 г. C.P.Pirquet предложил использовать термин аллергия (allos- другой, ergon-действие) для обозначения измененной реактивности организма в виде толерантности или гиперчувствительности.
Аллергия

(РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ)
ДЕФИНИЦИЯ:
- патологически повышенные иммунные реакции на антиген , вызывающие повреждение тканей сенсибилизированного макроорганизма.
* * *
Аллергия развивается в результате повторного воздействия на сенсибилизированный организм причинно-значимого аллергена.
Аллергия

Реализация гиперэргических реакций осуществляется:
гуморальный механизм иммуногенеза (продукция антител);
клеточный (иммунокомпетентные клетки).

Типы аллергических реакций
(P.G.H.Gell, P.R.A.Coombs, 1968)
Патогенетическая классификация
Анафилактический (IgE-зависимый);
Цитотоксический;
Иммунокомплексный (Артюсо-подобная реакция);
Замедленная (клеточноопосредованная) гиперчувствительность.

Анафилактический (IgE-зависимый)
Выработка специфических реагинов (антитела класса IgE, IgG4) в ответ на поступление в организм антигена.
При его повторном поступлении быстро происходит его взаимодействие со специфическими реагинами, фиксированными на тучных клетках и базофилах. В результате этого, без активации системы комплемента, происходит дегрануляция лаброцитов и освобождение БАВ.

Клинические эквиваленты аллергических реакций
I типа:
Аллергический ринит;
Аллергический конъюнктивит;
Аллергическая крапивница;
Атопический дерматит;
Атопическая форма бронхиальной
астмы;
Анафилактический шок;

Цитотоксический
Антитела взаимодействуют с естественными или вторично фиксированными на мембранах клетки антигенами.
В реализации обязательно участие комплемента.
В процесс могут также вовлекаться Т-киллеры, цитотоксические лимфоциты, фагоциты.
Действие высвободившихся из клеток БАВ потенцируется лизосомальными ферментами и провоспалительными медиаторами. Развивается цитолиз и аллергическое вос-
паление.
Нередко антигены собственных клеток организма перестают распознаваться как «свои», становятся для иммунной системы «чужими» и к ним начинают вырабатываться антитела.

Клинические эквиваленты аллергических реакций
II типа:
Аутоиммунные заболевания;
Изоиммунные реакции (гемотрансфузионные осложнения);
Некоторые варианты лекарственной непереносимости (тромбоцитопеническая пурпура)

Иммунокомплексный
(Артюсо-подобная реакция)
В циркулирующей крови происходит образование иммунных комплексов антиген+антитело, и затем они фиксируются на клеточных мембранах эндотелия сосудов.
При этом активируется комплемент и индуцируется фагоцитоз.
Развивается острая воспалительная реакция, поддерживаемая не только БАВ аллергии, но и лизосомальными ферментами и провоспалительными энзимами поврежденных клеток.

Клинические эквиваленты аллергических реакций
III типа:
Иммунокомплексный гломерулонефрит;
Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха);
Сывороточная болезнь

Замедленная (клеточноопосредованная) гиперчувствительность
Взаимодействие антигена с рецепторами компетентных Т-лимфоцитов приводит к их бласттрансформации, пролиферации и дифференцировке в цитотоксические лимфоциты. Клетки-киллеры и цитотоксические Т-лимфоциты, оказывая повреждающее действие на клетки с фиксированным антигеном, приводят к замедленному типу воспалительной реакции.
Такое клеточно-инфильтративное и гранулематозное
воспаление может быть последующим компонентом реакций немедленного типа.

Клинические эквиваленты аллергических реакций
IV типа:
Туберкулиновая проба Манту;
Контактный дерматит;
Реакции отторжения трансплантанта;
Некоторые варианты течения бактериальных и вирусных инфекций

Медиация аллергического воспаления
Преформированные
медиаторы:
Гистамин;
Серотонин;
Эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии;
Нейтрофильный хемотаксический фактор анафилаксии;
Протеазы.
Вновь синтезируемые медиаторы:
Тромбоцитактивирующий фактор;
SPSA;
Лейкотриены;
Простагландины и тромбоксаны.

В патогенезе любого типа аллергии выделяют
три стадии

СТАДИИ
АЛЛЕРГИЧЕСКОГО
ВОСПАЛЕНИЯ

В ответ на поступление в организм антигена происходит выработка специфических антител или компетентных Т-лимфоцитов
ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ

При повторном поступлении антигена происходит его взаимодействие со специфическими антителами или рецепторами коммитированных Т-лимфоцитов. В результате происходит дегрануляция тучных клеток и базофилов с
высвобождением медиаторов аллергии (гистамин, серотонин, брадикинин, медленно реагирующая субстанция анафилаксии, простагландины).
ПАТОХИМИЧЕСКАЯ

Либерализованные в предыдущую стадию БАВ оказывают неблагоприятное воздействие через клеточные рецепторы на окружающие ткани.
ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ
Гиперэргическое воспаление

Гиперэргическое воспаление

Через Н1-рецепторы гистамин вызывает:
Сокращение ГМК бронхов;
Сокращение ГМК кишечника;
Сокращение ГМК матки;
Сокращение ГМК сосудов малого круга кровообращения;
Повышение сосудистой проницаемости;
Усиление секреции слизистых желез носа;
Усиление продукции простагландинов.

Через Н2-рецепторы гистамин вызывает:
Гиперсекреция желез желудка;
Образование слизи в дыхательных путях;
Повышение супрессорного действия Т-лимфоцитов;
Торможение миграции эозинофилов.

Сочетанная стимуляция Н1- и Н2-рецепторов
возникновение чувства зуда,
расширение периферических сосудов,
фибрилляция желудочков (снижение порога возбудимости на уровне АВ-узла через H1 и на уровне проводящей системы желудочков через Н2-рецепторы).

Н3-рецепторы
имеют пресинаптическую локализацию, их возбуждение вызывает уменьшение высвобождения из нервных окончаний ряда медиаторов.
Выявлен также и внутриклеточный тип Н-рецепторов.

Основные клинические эффекты гистамина (по М.М.Дейлу)

АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА
Блокирование
рецепторов
тканей,
чувствительных
к гистамину
Либерализация
гистамина
Синтез
гистамина

Классификация по химическому строению

Н1-антагонисты со стабилизирующим действием на тучные клетки

Показания к назначению (общие):
Аллергический ринит (г.о. сезонный);
Вазомоторный ринит;
Профилактика и лечение крапивницы, зуда, последствий укуса насекомых;
Лекарственная аллергия;
Зудящие дерматозы;
Бессонница.

Противопоказания к назначению:
Глаукома (холиноблокада);
Задержка мочеиспускания (холиноблокада);
Патология печени (терфенадин, астемизол);
Эпилепсия;
Порфирия;
Беременность (ципрогептадин);
Профессии, требующие повышенного внимания

АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА
I ГЕНЕРАЦИИ

АНТАГОНИСТЫ H1-РЕЦЕПТОРОВ,
Конкурентные блокаторы H1-рецепторов I поколения,
Классические H1-противогистаминные препараты
Синонимы фармгруппы

Повышение ГМК бронхов, кишечника, матки;
Понижение уровня АД (частично);
Увеличение капиллярной проницаемости (отёка);
Гиперемия, зуд кожи;
Расслабление прекапиллярных сфинктеров;
Тахикардию
Устраняют эффекты гистамина

Н1-антагонисты
НЕ ВЛИЯЮТ
Секрецию
желудочных
желёз
Н2- и Н3-
рецепторы

1
молекула
антигистаминного
ЛС
100 молекул
гистамина на
сосуды
5 молекул
гистамина на
кишечник
0,01 молекул
гистамина на
кожу

Устранить кожные проявления
в 10 000 раз труднее,
чем сосудистые

I
ГЕНЕРАЦИЯ

Характеристика препаратов
I генерации
Хорошо абсорбируются в ЖКТ;
Хорошо накапливаются в тканях;
Низкая селективность (неполное (30%) экранирование Н1-рецепторов);
Кратковременность действия (в среднем до 6 часов);
Хорошо проникают через ГЭБ;
Преимущественно печеночный метаболизм (70%);
Вызывают индукцию микросомальных ферментов печени;

Характеристика препаратов I генерации
Широкий спектр фармакологической активности:
Местноанестезирующее;
Хинидиноподобное;
Седативное;
Стимуляция аппетита;
Тахифилаксия.
Блокада центральных Н1-рецепторов и угнетение N-метилтрансферазы (депринирующий эффект).

Необходимость применения высоких терапевтических доз для достижения эффективного связывания гистаминовых рецепторов;
В виду конкурентного блокирования обладают непродолжительным действием (необходимость неоднократного использования в течение суток);
Экранирование других рецепторов приводит к целому ряду нежелательных эффектов, что ограничивает использование даже при наличии прямых показаний (сухость слизистой при бронхиальной астме);
При длительном применении снижается терапевтическая эффективность, что диктует необходимость в смене препарата.
Резюме

Помимо специфического анатагонизма с гистамином и противоаллергической активности, Н1-блокаторы имеют и другие свойства

Дополнительные фармакологические эффекты
Димедрол, дипразин, супрастин угнетают ЦНС (седативный, снотворный);
Дипразин потенцирует действие депринирующих средств (наркотических анальгетиков, анестетиков, средств для наркоза); в токсических дозах - возбуждение, бессонница, тремор;
Димедрол - может иметь парадоксальный эффект на ЦНС (беспокойство);
Дипразин в небольшой степени снижает температуру тела;

Тавегил, фенкарол, терфенадин обладают минимальной седативной активностью;
Диазолин на ЦНС практически не влияет;
Димедрол обладает отчетливой ганглиоблокирующей активностью (понижает АД);
Дипразин (как представитель фенотиазинов) блокирует а-адренорецепторы;
Дипразин, димедрол, супрастин обладают умеренной спазмолитической активностью;
Бикарфен блокирует серотониновые рецепторы (выраженный противозудный эффект);
Фенкарол обладает низкой липофильностью, плохо проникает через ГЭБ и практи-­
чески лишен седативного эффекта.
Дополнительные фармакологические эффекты

Реестр побочных эффектов препаратов I генерации
Кратковременность эффекта;
М-холиноблокада (сухость слизистых оболочек, задержка мочеиспускания);
Седация (потенцируется транквилизаторами, этанолом);
Диспепсия (тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастрии);
Кардиотоксичность (удлинение QT);
Тахифилаксия.

Частная фармакология
антигистаминных средств
I генерации

ДИФЕНГИДРАМИН

1% раствор в ампулах по 1мл;
Таблетки 0,05, 0,03; 0,02 (для детей);
Суппозитории с димедролом для детей (0,005; 0,001; 0,015; 0,02)
Формы выпуска

Спектр эффектов
антигистаминное;
противовоспалительное;
антипиретическое;
седативное;
снотворное;
противорвотное;
местноанестезирующее.

Используется в первую очередь для предупреждения или ослабления аллергических реакций;
Выраженная антигистаминная активность: экранирует Hl-гистаминовые рецепторы и устраняет эффекты гистамина.
Действие на ЦНС обусловлено блокадой Н3-
рецепторов мозга и угнетением центральных холинергических структур;
Обладает холинолитической активностью (в умеренной степени блокирует холинорецепторы вегетативных ганглиев - снижение уровня АД);
Дифенгидрамин

Антагонизм с гистамином проявляется в большей степени по отношению к местным сосудистым реакциям при воспалении и аллергии, чем к системным (т.е. снижению уровня АД). Однако при дефиците ОЦК при парентеральном введении возможно прогрессирование гипотензии (ганглиоблокирующий эффект);
Непосредственное спазмолитическое действие (расслабление ГМК ЖКТ);
Центральная холинолитическая активность и влияние на НЗ-рецепторы;
У людей с локальными повреждениями мозга и эпилепсией активирует (даже в низких дозах) судорожные разряды на ЭЭГ и может провоцировать эпиприступ;
Дифенгидрамин

Оказывает седативное, снотворное действие имеющее некоторое сходство с нейролептиками (применяют при нарушениях засыпания, предоперационная подготовка),
Умеренное противорвотное действие (эффективен для предотвращения синдрома укачивания и при болезни Меньера);
Оказывает сильное местноанестезирующее действие (при приеме внутрь кратковременное онемение слизистой оболочки полости рта);
Дифенгидрамин

Хорошо всасывается при приёме внутрь, проникает через ГЭБ;
Метаболизм печеночный; почечная экскреция и с молоком (седация у детей грудного возраста);
Т1/2 - 7 часов;
Длительность действия 3-5 часов;
При БА мало эффективен, но может использоваться в сочетании с теофиллином, эфедрином и др.
В большей степени эффективен при бронхоспазме, вызванном либераторами гистамина (тубокурарин, морфин, сомбревин).
Дифенгидрамин

Иногда используется при ЯБЖ и гиперацидном гастрите, однако, при этом более эффективны Н2-блокаторы;
Для уменьшения побочных реакций при гемотрансфузиях, использовании ферментных препаратов.
Дифенгидрамин

Аллергия (крапивница, сенная лихорадка, ангионевротический отек, капилляротоксикоз);
Аллергоконъюнктивит,
Вазомоторный ринит;
Сывороточная болезнь,
Зудящие дерматозы,
ЯБЖ и гиперацидный гастрит (в составе комбинированной терапии);
Нарушения сна (самостоятельно и с другими);
Премедикация;
Дифенгидрамин
Показания

Паркинсонизм;
Обширные травмы кожи и мягких тканей (ожоги, размозжения);
Хорея, морская и воздушная болезнь;
Рвота беременных;
Лучевая болезнь;
Синдром Меньера;
Кашель различной этиологии (сироп);
Купирование гипертермии в сочетании с другими средствами (литические смеси).
Дифенгидрамин
Показания

в качестве снотворного по 1 таб (30 или 50мг) перед сном.
подкожно вводить нельзя (раздражающее действие).
приём внутрь по 30-50мг х 1-3 раза/сут; курс лечения 10-15 дней.
в/мышечно по 10-50мг/сут;
в/венно капельным методом по 20-50мг в 75-100мл физиологического раствора;
свечи 1-2 раза/сут после очистительной клизмы или самопроизвольного очищения кишечника.
в конъюнктивальный мешок 0,2-0,5% раствор по 1-2 капли 2-5 раз/сут.
3-10% мазь, крем при зудящих дерматозах (осторожно, т.к. всасывается).
высшие дозы при приёме внутрь - 0,1 г (разовая) и 0,25г (суточная).
высшие дозы в/м: разовая 0,05г (5мл 1% р-ра) и суточная 0,15г (15мл 1%).
Дифенгидрамин

«онемение» слизистых оболочек при приёме внутрь (местноанестезирующее действие);
головокружение, головная боль,
тошнота, сухость во рту;
сонливость,
общая слабость;
повышенная возбудимость (дети, старики).
Дифенгидрамин
Побочные
эффекты

Закрытоугольная глаукома,
ДГПЖ, стеноз шейки мочевого пузыря,
Стенозирующая язва желудка и ДПК,
Астматический статус,
Беременность, лактация - под контролем.
Нельзя вводить подкожно (раздражает);
Дифенгидрамин
Предосторожность
Виды работ, требующие повышенного внимания
и быстрых психических реакций

Сухость во рту,
затруднение дыхания,
возбуждение,
спутанность сознания,
падение уровня АД;
у детей - судороги.
Лечение - симптоматическое.
Дифенгидрамин
Передозировка

ПРОМЕТАЗИН
ПИПОЛЬФЕН
ДИПРАЗИН

Таблетки 0,025;
Драже 0,025 и 0,05;
Раствор ампулированный 2,5%-2мл.
Прометазин
Формы выпуска

производное фенотиазина; по строению и, частично, по фармакологическим свойствам близок к аминазину;
эффективное антигистаминное средство (сильная H1-блокада);
хорошо всасывается при приёме внутрь;
при разных путях введения проникает через ГЭБ;
Прометазин

выраженное влияние на ЦНС: сильная седативная активность, потенцирует действие наркотических, снотворных, анальгетиков и местных анестетиков;
снижает температуру тела,
предупреждает и успокаивает рвоту,
Противоукачивающее действие,
сильное альфа-адреноблокирующее действие,
умеренное периферическое и центральное холиноблокирующее действие (причина
побочных эффектов),
Прометазин

Аллергия (крапивница, сывороточная болезнь, сенная лихорадка);
Вазомоторный и аллергоринит;
Ревматизм с выраженным аллергокомпонентом;
Лекарственная аллергия; зудящие дерматозы;
Болезнь Меньера; морская и воздушная болезнь; хорея;
Заболевания ЦНС, сопровождающиеся повышением проницаемости сосудов;
Как компонент для потенцированного наркоза;
В составе литических смесей;
Для потенцирования действия анальгетиков, местных анестетиков; в качестве противорвотного средства.
Прометазин

По 25 мг 2-3 раза/сут (внутрь);
По 1-2мл 2,5% раствора (в/м); и в
составе литических смесей до 5-10мл 0,5% раствора или 2мл 2,5% раствора (в/в). Нельзя п/к (раздражающее действие).
Для предупреждения укачивания по 25-50мг однократно за час до отправления.
Высшие дозы разовая 75мг, суточная 500мг (внутрь); внутримышечно: разовая 50мг
(2мл 2,5% раствора), суточная 250мг (10мл 2,5% раствора).
Прометазин
Режим дозирования

Прометазин
Побочные эффекты
Per os
В/м
В/в
Тошнота, онемение слизистой
Болезненные инфильтраты
(вводить на новокаине)
Резкое снижение уровня АД
Нарушение функции печени и почек

КЛЕМАСТИН
ТАВЕГИЛ
РИВТАГИЛ

Клемастин (ТАВЕГИЛ)
По строению и фармсвойствам близок к димедролу, но активнее его и действует более продолжительно (8-12 ч после однократного приёма);
Умеренный седативный эффект (сонливость у 9,1%), но обычно в первые дни приема; усиливает действие снотворных и алкоголя. В процессе лечения нельзя применять алкогольные напитки. Не назначается водителям.
Режим дозирования: внутрь по 1мг 2 раза в день, суточную дозу можно увеличить до 3-4 таблеток.
П/д: головная боль, сухость во рту, тошнота, запоры.
Нельзя при беременности, кормлении грудью, совместно с ингибиторами МАО.

КВИФЕНАДИН
ФЕНКАРОЛ

25 и 50 мг таблетки;
10мг (таблетки для детской практики).
Квифенадин
Формы выпуска

Оригинальный отечественный антигистаминный препарат с высокой Н1-
блокирующей активностью;
В отличие от других препаратов I генерации (димедрол, дипразин) плохо проникает через ГЭБ и поэтому практически не угнетает ЦНС (низкая липофильность). В этой связи может быть причислен к препаратам II генерации.
КВИФЕНАДИН

Не обладает адренолитической и холинолитической (слабая) активностью.
Способен предупреждать осложнения, возникающие при проведении специфической
гипосенсиблизации у больных поллинозами.
По механизму действия отличен от димедрола и других антигистаминов: он не только
блокирует H1-рецепторы, но и уменьшает содержание гистамина в тканях (активирует
тканевую диаминоксидазу - фермент, инактивирующий гистамин);
КВИФЕНАДИН

Низкая токсичность, хорошо переносится
Отсутствие выраженного холинолитического эффекта позволяет назначать фенкарол больным, которым противопоказаны препараты, обладающие антихолинергической активностью.
КВИФЕНАДИН

КВИФЕНАДИН
Режим дозирования:
Внутрь после еды по 0,025-0,05 г х 3-4 раза/сут;
курс 10-20 дней
Поллинозы,
Сенная лихорадка,
Острая и хроническая крапивница,
Отек Квинке,
Аллергоринит,
Дерматозы (экземы, нейродермит, кожный зуд),
Аллергия на лекарства, пищевые продукты и др.
Показания:

П/д: сухость во рту, диспепсия
Может использоваться у водителей, однако предварительно проверить, нет ли индиивидуальной повышенной чувствительности.
С осторожностью при тяжёлых ССС, патологии ЖКТ (ЯБЖ) (раздражающее действиее). Не рекомендуется в первый триместр беременности.
В связи с отсутствием выраженного седативного действия допускается к применению водителям, которым противопоказаны АГ I поколения (фенкарол можно отнести к препаратам II поколения). Однако перед назначением проверить, нет ли повышенной чувствительности (седация, снотворное действие).
КВИФЕНАДИН

ФВ: драже по 0,05 и 0,1.
По структуре близок к димебону
В отличие от димебона (а также димедрола, дипразина, супрастина) не оказывает седативного, снотворного эффекта.
Назначается внутрь после еды по 50-200мг 1-2 раза в день
Высшие дозы: разовая 0,3 г, суточная - 0,6 г.
П/п: язвенная болезнь и воспалительные заболевания ЖКТ (раздражает СОЖ).
Мебгидролин
(диазолин)

ФВ: 0,025 таб; 2%-1мл (амп).
Производное этилендиамина, сходство с дипразином;
Периферическая антихолинэргическая активность;
Седативный эффект;
Назначается внутрь во время еды по 25 мг 2-3 раза в день; суточная доза может быть
увеличена до 6 таблеток;
В тяжёлых и острых случаях вводится в/венно или в/мышечно: по 1-2мл 2% раствора.
П/д: сонливость, общая слабость, диспепсия
П/п: глаукома, ДГПЖ, ЯБЖ.
Хлоропирамин
(«Супрастин»)

АНТИГИСТАМИННЫЕ
СРЕДСТВА
II ГЕНЕРАЦИИ

Особенности антигистаминных средств II генерации
Высокий аффинитет к Н1-рецепторам;
Быстрое начало действия;
Достаточная продолжительность эффекта (до 24 часов);
Используются 1 раз в сутки на протяжении длительного времени без снижения терапевтического эффекта;
Отсутствие сочетанного экранирования других типов рецепторов;
Низкая проходимость через ГЭБ (т.к. низкая липофильность)

Хронические аллергические заболевания,
Круглогодичный аллергоринит,
Хроническая рецидивирующая крапивница.
Основное качество препаратов второй генерации - высокий аффинитет к H1-рецепторам.
Более широкий
реестр показаний

Противопоказания к назначению препаратов II генерации
Одновременное применение кетоконазола, итраконазола, миконазола;
Одновременное применение эритромицина, джозамицина (макролиды);
Одновременное применение хинина;
Одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT; включая антиаритмики;
Больные с нарушениями сердечного ритма
Некомпенсированные заболевания ССС, нейроэндокринной, печени, почек;
Больные с врожденным удлинением интервала QT на ЭКГ;
Беременность и период лактации.

Характеристика побочных эффектов антигистаминных препаратов II поколения
Большинство препаратов метаболизируются в печени с участием цитохрома Р-450.
Некоторые лекарства: макролиды (эритромицин), азольные противогрибковые (кетоконазол, интраконазол, миконазол) могут ингибировать активность этой ферментной системы.
Одновременное применение этих препаратов с антигистаминными ведёт к замедлению метаболизма последних, повышению концентрации в плазме и по­
вышению риска побочных эффектов. Особенно с астемизолом и терфенадином - усиление их кардиотоксического эффекта (удлинение QT).

Следует избегать совместного применения астемизола с антиаритмиками (амиодарон, дизопирамид, новокаинамид, хинидин, соталол), ингибиторами МАО (метролиндол), ТАД (амитриптилин), антипсихотиками (пимозид, сердиндол) из-за высокого риска развития желудочковых аритмий.

Противопоказания к назначению препаратов II генерации
Сочетанное назначение антимикотиков (кетоконазол, итраконазол, миконазол);
Одновременное применение макролидов;
Одновременное использование средств, удлиняющих интервал QT (включая антиаритмки);
Пациенты с нарушением сердечного ритма;
Беременность, период лактации.
Резюме

Представители антигистаминных средств II генерации
Терфенадин – изъят с рынка: смертельные аритмии при совместном приёме с
другими препаратами

Частная фармакологическая характеристика

Лоратадин
(кларитин, лоратин)
Форма выпуска: 0,01 таблетки.
Структурно близок к ципрогептадину и кетотифену
не влияет на ЦНС (не проникает через ГЭБ);
отсутствие седативного и холиноблокирующего действия;
начало терапевтического действвия через 30 мин после приёма;
относительно длительное действие (24 часа);
пища не влияет на абсорбцию препарата в жкт;

Лоратадин
(кларитин, лоратин)
Универсальное противовоспалительное действие (блокада H1-рецепторов различных клеток, ингибирует освобождение гистамина тучными клетками, базофилами, синтез и освобождение Pg и Ltr, хемотаксис эозинофилов);
Антигистаминный эффект клинически проявляется уже после однократного приёма и выражен при коротком курсе (3-4 дня);
Противовоспалительное действие при длительном курсе (1-2 недели);
Не развивается толерантность (6 мес);

Лоратадин
(кларитин, лоратин)
Принимается раз в сутки;
Развитие эффекта быстрее, чем при приёме других антигистаминных;
Не повышает аппетит, совместим с другими препаратами;
Не потенцирует антидепрессанты, психотропные;
Хорошо переносится и не имеет побочных эффектов (в сравнении с плацебо);
Противопоказан при лактации и индивидуальной непереносимости

Астемизол
Форма выпуска: 0,01 таблетки;
Высокая активность и длительность действия;
При приёме внутрь быстро всасывается;
Пик концентрации через 1-4 ч после приёма;
Выведение из организма продолжается до 10-14 дней;
Практически лишен седативного и холинолитического действия (через ГЭБ не про­
никает);

Астемизол
Не связывается с мускариновыми и дофаминовыми рецепторами;
Слабая антисеротониновая активность;
Отсутствие выраженного седативного влияния;
Редко вызывает психомоторные нарушения;
Не потенцирует действие этанола и бензодиазепинов;
Может повышать массу тела (при регулярном применении улучшает аппетит);

Астемизол
Период полужизни -5 дней, а его активного метаболита - 10 дней, поэтому стационарная концентрация достигается только через несколько недель;
Инициальная доза насыщающая в течение 7 дней, затем 1/3 от дозы насыщения;
Проникает через плацентарный барьер и выводится материнским молоком.
Назначается по 10 мг 1 раз в день натощак. Суточная доза может повышаться до
30 мг.

Цетиризин (зиртек, цетрин)
Форма выпуска: 0,01 и 0,02 таблетки.
Кроме блокады H1-рецепторов, ингибирует миграцию эозинофилов и снижает экспрессию молекул адгезии, тем самым сдерживает формирование поздней фазы аллергической реакции;
Практически отсутствует антихолинэргическое и антисеротониновое действие;
Пролонгированный эффект;

Цетиризин (зиртек, цетрин)
Не вызывает выраженной сонливости
Хорошо всасывается и практически не метаболизируется;
В больших дозах эффективнее других антигистаминных ЛС при бронхообструкции,
обусловленной вдыханием пыльцы растений.
Назначается :
по 10 мг 1 раз в день (вечером) или по 5 мг 2 раза в день.

Эбастин («Кестин»)
Форма выпуска: 10 мг таблетки.
Быстро всасывается и почти полностью метаболизируется в печени и кишечнике, превращаясь в активный метаболит в печени каребастин;
Совместный приём с жирной пищей увеличивает абсорбцию и образование активного метаболита на 50% (что, однако, не изменяет клинического эффекта);
Связывание с белками плазмы (в т.ч. активного метаболита) более 95%;
Т1/2 каребастина - 15-19 час; при хронической почечной недостаточности Т1/2 возрастает до 23-26 час, с печеночной - до 27 час;

Эбастин («Кестин»)
С увеличением возраста (вплоть до преклонного) фармакокинетика существенно не меняется;
66% препарата выводится с мочой в виде активного метаболита;
Не проникает через ГЭБ - отсутствие седативного эффекта;
Не влияет на способность к вождению автомобиля; совместим с транквилизаторами и приёмом алкоголя;
Выраженное противоаллергическое действие начинается через 1 час после приёма и сохраняется в течение 48 часов;
После 5-дневного курса антигистаминная активность сохраняется в течение 72 час за счёт действия активных метаболитов;

Эбастин («Кестин»)
При ежесуточном приеме 10 мг равновесная концентрация достигается через 3-5 дней;
Практически отсутствует антихолинергическая активность;
Не изменяет показателей ЭКГ (QT);
Назначается 1 раз в сутки в дозе 10 мг.

Аффинитет
к Н1-рецепторам
Димедрол < прометазин < супрастин <
клемастин = астемизол =
терфенадин = фенкарол<
цетиризин < лоратадин<
акривастин = эбастин

АНТИСЕРОТОНИНОВАЯ
активность
Ципрогептадин
Димебон
Сетастин

Фексофенадина гидрохлорид («Телфаст»)

Форма выпуска: 0,12 и 0,18 таблетки.
Антигистаминный препарат III поколения;
Высокоспецифический антагонист Н1 -рецепторов гистамина;
Быстро всасывается, пик концентрации через 1-3 часа;
Линейная фармакокинетика;
Длительность действия 24 часа (Т1/2 9-14 час);
Элиминация в неизмененном виде с желчью и мочой;
Не наблюдается толерантности и кумуляции;
ФЕКСОФЕНАДИН

Не требуется изменения дозы пожилым и больным с нарушением функции печени;
Отсутствие клинически значимого взаимодействия с другими препаратами и пищей;
Можно применять одновременно с кетоназолом, эритромицином без коррекции дозы;
Связывание с белками плазмы на 60-70%;
Не проникает через ГЭБ и не влияет на ЦНС (не влияет на вождение автомобиля).
Вне зависимости от дозы не оказывает седативного эффекта - высокий профиль безопасности (сопоставим с плацебо)
ФЕКСОФЕНАДИН