Дизайн лікарських засобів. Оптимізація ліду (частина 2)

СТРУКТУРНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
Базується на детальних знаннях структури біологічної мішені, які можна отримати:
МЕТОДОМ РСА
МІКРОСКОПІЇ
ЯМР

СТРУКТУРНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ (СОД)
СТОРІНКИ ІСТОРІЇ
- Визначення будови протеїнів методом рентгеноструктурного аналізу (міоглобін 1958; гемоглобін 1963; лізоцим 1965)
- Комп’ютерні програми молекулярної графіки (1966)
- Заснування структурного банку даних протеїнів (Protein Data Bank, PDB, www.rcsb.org) (1977)
- Дизайн каптопрілу – першого лікарського засобу, відкритого завдяки СОД (1977)
- Бурхливий розвиток рентгеноструктурного аналізу та ЯМР як методів дослідження будови мішеней лікарських засобів (1980-ті роки)
- Розвиток комп’ютерної техніки та програмного забезпечення (1980-ті роки)
- Розробка методів віртуального скринінгу (докінгу) (1990-ті роки)
- SAR за допомогою ЯМР (1996)
- Розвиток структурної геноміки і протеоміки, методів одержання і очистки біомолекул – мішеней лікарських засобів

РЕНТГЕНОСТРУКТУРНИЙ АНАЛІЗ ПРОТЕЇНІВ
ВИРОЩУВАННЯ КРИСТАЛІВ – НАЙБІЛЬШ ТРУДОМІСТКИЙ ЕТАП

РЕНТГЕНОСТРУКТУРНИЙ АНАЛІЗ ПРОТЕЇНІВ

РЕНТГЕНОСТРУКТУРНИЙ АНАЛІЗ ПРОТЕЇНІВ
фотосинтетичний комплекс

ЯМР-ДОСЛІДЖЕННЯ БУДОВИ ПРОТЕЇНІВ

МІКРОСКОПІЯ
ріновірус

СТРУКТУРНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
комплекс ренін-аліскірен

СТРУКТУРНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

СТРУКТУРНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД
ПРИКЛАД – РОЗРОБКА ПРЕПАРАТІВ ПРОТИ ВІРУСУ ГРИПУ

НЕЙРАМІНІДАЗА
СТРУКТУРНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД

РЕАКЦІЯ, ЯУ КАТАЛІЗУЄ НЕЙРАМІНІДАЗА
СТРУКТУРНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД

КОМПЛЕКС НЕЙРАМІНІДАЗИ З ПРОДУКТОМ
СТРУКТУРНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД

КОМПЛЕКС НЕЙРАМІНІДАЗИ З ПРОДУКТОМ
СТРУКТУРНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД

ПЕРЕХІДНИЙ СТАН РЕАКЦІЇ, ЩО КАТАЛІЗУЄ НЕЙРАМІНІДАЗА
СТРУКТУРНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД
Сайт-спрямований мутагенез

ПРОТИВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ – АНАЛОГИ ПЕРЕХІДНОГО СТАНУ (Glaxo Wellcome, Biota)
1969
1999
СТРУКТУРНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД

СТРУКТУРНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД
КОМПЛЕКСИ ІНГІБІТОРІВ З NA – ДАНІ РЕНТГЕНОСТРУКТУРНОГО АНАЛІЗУ

СТРУКТУРНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД
КОМПЛЕКСИ ІНГІБІТОРІВ З NA – ДАНІ РЕНТГЕНОСТРУКТУРНОГО АНАЛІЗУ

СТРУКТУРНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД
КАРБОЦИКЛІЧНІ АНАЛОГИ - ІНГІБІТОРИ NA. ПОРІВНЯННЯ З ПЕРЕХІДНИМ СТАНОМ

СТРУКТУРНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД
КРИСТАЛІЧНА СТРУКТУРА а) ЗАНАМІВІР
б) КАРБОКСАМІДНИЙ АНАЛОГ

1999
СТРУКТУРНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД
КАРБОЦИКЛІЧНІ АНАЛОГИ - ТАМІФЛУ (Hoffman La Roche, Gilead Sciences)

СТРУКТУРНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРОБЛЕМИ
комплекси тимідилат-синтази з різними інгібіторами