Геморрагический синдром у детей

Гемостаз – функциональная система организма, обеспечивающая, с одной стороны, остановку и предупреждение кровотечений при нарушении целостности сосудистой стенки, а с другой – сохранение жидкого состояния циркулирующей и депонированной крови.

Геморрагические заболевания
клинико-гематологические синдромы, объединяющие различные по этиологии и патогенезу заболевания, отличительным и главным общим признаком которых является повышенная патологическая кровоточивость.

3 звена гемостаза:
Механизмы гемостаза
Сосудисто-тромбоцитарный - первичный
Коагуляционный - вторичный
Внутренний путь
Внешний путь

Гемостатическая функция эндотелия и субэндотелия микрососудов
Рефлекторный спазм микрососудов.
Секреция катехоламинов, серотонина, АДФ – поддержание спазма и стимуляция агрегации тромбоцитов.
Выделение в кровь активированных факторов гемостаза: тканевой тромбопластин (III фактор), ф.Виллебранда, простациклин.
Контактная активация коллагеном адгезии и агрегации тромбоцитов и XII фактора (Хагемана).

Гемостатическая функция тромбоцитов
Ангиотрофическая ф-ция (поддерживает нормальную структуру и функцию эндотелия, утойчивость к повреждению)
Секреция вазоактивных в-в (катехоламинов, серотонина, АДФ и др.)
Формирование первичного тромба за счет адгезии и агрегации тромбоцитов (однако он рыхлый и без коагуляционного звена не может обеспечить полноценную остановку кровотечения).
В норме для первичной остановки кровотечения организму необходимо 2-4 мин. (тест по Дюке – длительность кровотечения).

Гемостатическая функция тромбоцитов
Участие в свертывании крови (тромбоцитарные факторы свертывания). Мембранный фосфолипидный фактор 3, служит матрицей для взаимодействия плазменных факторов гемокоагуляции, образования их активных комплексов.
XIIa+XI+тромб тромбопластин →актив XI→XIa

Гемостатическая функция тромбоцитов
Мембранные гликопротеины тромбоцитов, взаимодействующие с агрегирующими агентами обеспечивают агрегационную функцию тромбоцитов
Гликопротеин I состоит из 2х субъединиц Ia (необходима для адгезии) и Ib (необходима для тромбин-агрегации)
Гликопротеин II состоит из 2х субъединиц, необходим для всех видов агрегации
Гликопротеин III необходим для большинства видов агрегации и ретракции сгустка

Cхема первичного сосудистого-тромбоцитарного гемостаза
Повреждение микрососудов
Синтез ф.Вилле-бранда
Выделение тканевого тромбопластина
Обнажение коллагена субэндотелия
Выделение в кровь серотонина катехоламинов, АДФ и др.
Локальный спазм микрососудов
Синтез ГП Iв
Контактная активация тромбоцитов и XII ф.
Синтез тромбоксана
Адгезия тромбоцитов
Агрегация тромбоцитов
Первичный тромбоцитарный тромб

Коагуляционный гемостаз -
это сложный каскадный ферментативный процесс свертывания крови, имеющий внешний и внутренний механизм активации и характеризующийся двумя основными фазами:
- ферментативный процесс активации протромбина (фактор II) в тромбин (фактор IIа)
- превращение фибриногена в фибрин под влиянием тромбина

Внутренний путь свертывания крови запускается контактом коллагена и др субэндотелиальных структур с белками плазмы; активируется контактный фактор (Хагемана, XII)
Внешний путь свертывания крови активизируется поступлением из стенки сосудов и тканей в кровь тканевого тромбопластина (фактор III), который в комплексе с VII образует активатор Х

ЗДМУ
активный тромбопластин вместе с факторами коагуляции 4, 5, 7, 10 трансформирует фактор 2 в фактор 2а (протромбин в тромбин).
тромбин отщепляет от молекулы фибриногена 2 фрагмента, превращая его в фибрин мономер. Молекулы последнего полимеризуясь, превращаются в фибрин – полимер и растворимый фибрин. Сетка фибрин-полимера вместе с форменными элементами крови формирует красный тромб.
ретракция сгустка и формирование окончательного тромба.

Система фибринолиза – неотъемлемая часть гемостаза
Направлена на сохранение жидкого состояния крови, препятствует переходу локального тромбооброзования в распространенное.

Геморрагический синдром - это патологический симптомокомплекс, характеризующийся наклонностью к кровоточивости и повторным кровотечениям, возникающим как спонтанно, так и под влиянием незначительных травм.
Геморрагический синдром характеризуется кровотечением из сосудов, кровоизлияниями в слизистые оболочки и геморрагиями на коже.
Геморрагические высыпания не возвышаются над уровнем кожи и не исчезают при надавливании.

Геморрагический синдром может быть обусловлен поражением одного из звеньев гемостаза
сосудистого,
тромбоцитарного,
плазменно-коагуляционного
Тип и тяжесть кровоточивости облегчают диагностику геморрагического синдрома

Пять типов кровоточивости
(Баркаган З.С., 1975,1980)
Гематомный
Петехиально-пятнистый (синячковый) (микроциркуляторный)
Васкулитно-пурпурный
Смешанный синячково-гематомный (микроциркуляторно-макроциркуляторный)
Ангиоматозный

Гематомный тип кровоточивости
Массивные, глубокие, напряженные, болезненные кровоизлияния в крупные суставы, мышцы, подкожную клетчатку, апоневрозы, фасции, серозные оболочки.
Спонтанные, посттравматические, постоперационные кровотечения, имеющие отсроченный характер.
Манжеточная проба отрицательная. Время кровотечения нормальное или удлинено незначительно.
Характерен для нарушений внутреннего механизма протромбиназной активности (гемофилия А и В).

Петехиально-пятнистый (синячковый) тип кровоточивости
Безболезненные, не напряженные, не сдавливающие окружающие ткани, не вызывающие их деструкции кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки (петехии, экхимозы).
Десневые, носовые, маточные кровотечения.
Кровотечения возникают при ничтожно малой травматизации микрососудов.
Длительные кровотечения после удаления зубов.
Пробы на ломкость капилляров положительны. Время кровотечения удлинено.
Наблюдается при тромбоцитопении, тромбоцитопатиях, а также при гипо- и дисфибриногенемиях, дефиците факторов X, V, II, легкой форме болезни Виллебранта.

Смешанный (микроциркуляторно-макроциркуляторный) или синячково-гематомный тип кровоточивости
преобладание петехий, кровоточивости из слизистых оболочек;
образование гематом выражено в меньшей степени в виде подкожных кровоизлияний. Нет поражения суставов
Болезнь Виллебранда, дефицит факторов VII и ХIII, ДВС-синдром, передозировка антикоагулянтов непрямого действия и фибринолитических препаратов, дефицит витамина К.

Васкулитно-пурпурный тип кровоточивости
Характеризуется геморрагиями в виде сыпи или эритемы на воспалительной основе.
Возможно присоединение нефрита и кишечных кровотечений.
Характерно наличие суставного синдрома, субфебрилитет.
Геморрагический васкулит (пурпура Шенлейна-Геноха), вирусные геморрагические лихорадки.

Ангиоматозный тип кровоточивости
Кровоточивость связана с локальной сосудистой патологией.
Проявляется упорными кровотечениями одной-двух локализаций.
Присущ телеангиоэктазиям и гемангиомам (наследственные сосудистые дисплазии) (б-нь Рандю-Ослера. Синдром Луи-Бар).
Входит в клинический синдром «гематомезенхимальной дисплазии».

Нарушения в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза
Увеличение времени кровотечения
Нарушение адгезивно-агрегационной способности тромбоцитов
Нарушение ретракции кровяного сгустка
Коагулопатии
Удлинение времени свертывания (или нормальное время свертывания при удлиненном протромбиновом времени)
Нормальная длительность кровотечения
Нормальное количество тромбоцитов
Для полного диагноза необходимо определение каждого фактора

Классификация геморрагических синдромов

Скрининг-тесты на кровоточивость
Определение количества тромбоцитов
Изучение мазка периферической крови
Время кровотечения < 4 мин.
Активированное частичное тромбопластиновое время 29-34 с
Протромбиновое время 9,2-12,2 с
МНО 1,5-2 (на фоне варфарина 2,5-3,0)
Тромбиновое время 18-24 с
Концентрация фибриногена в плазме
Дополнительные пробы
Определение протеина С,S, антитромбина III
Определение ПДФ или уровня D-димера
Определение содерж. факторов свертывания крови

Геморрагические
гематомезенхимальные
дисплазии

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫЕ ДИСПЛАЗИИ
Группа геморрагических диатезов, обусловленная патологией развития соединительной ткани (в большей степени — коллагена), а также нарушением различных компонентов гемостаза (сосудистого, тромбоцитарного, плазменного).

Этиология
Наследственная патология.
К геморрагическим мезенхимальным дисплазиям относятся геморрагические варианты синдрома Элерса-Данло, синдрома Марфана, TAR-синдрома (тромбоцитопатия и тромбоцитопения в сочетании с врожденным отсутствием лучевых костей), TAR-синдрома с недостаточностью факторов VII или X

Клинические проявления
Геморрагический синдром и проявления соответствующих сосудистых и мезенхимальных нарушений.
Дефекты развития костной ткани, связочного аппарата, гипермобильность суставов, повышенная растяжимость кожи, пролабирование клапанов сердца.

TAR-синдром

Геморрагические диатезы
Коагулопатии
Тромбоцитопатии
Тромбоцитопении
Вазопатии
Геморрагические гематомезенхимальные дисплазии

Коагулопатии
Наследственные
Гемофилия А ( дефицит VIII ф.)
Гемофилия В ( дефицит IX ф.)
Болезнь Виллебранда
Наследственный дефицит факторов XI, XII, XIII и I ф.
Дисфибриногенемии
Наследственный дефицит факторов VII, X, V и II
Приобретенные
Дефицит К-витаминозависимых факторов свертывания
ДВС-синдром
Синдром массивных трансфузий
Нарушения гемостаза, вызванные неспецифическими иммунными ингибиторами – антикоагулянтами волчаночного типа (АВТ)

Гемофилия
Гемофилия — наследственное заболевание свертывающей системы крови, передаваемое по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу, характеризующееся резко замедленной свертываемостью крови в результате дефицита фактора свертывания крови VIII (FVIII) — гемофилия А, или фактора свертывания крови IX (FIX) — гемофилия B.
Кодирование по МКБ-10:
D66.0 – Наследственный дефицит фактора VIII
D67.0 - Наследственный дефицит фактора IХ.

Среди всех больных с наследственными коагулопатиями у 94-96 % диагностируют гемофилию А или В и болезнь Виллебранда. На остальные формы приходится не более 6 %, суммарная частота наследственных дефектов факторов равна 5-6 на 1 млн. человек.
Гемофилия А – дефицит VІІІ фактора
Гемофилия В – дефицит ІХ
Ингибиторная гемофилия – обусловлена выработкой антител к VІІІ или ІХ фактору после повторных переливаний их концентратов

VIII фактор – это крупномолекулярный белок, состоящий из нескольких субъединиц, одна из которых обладает коагуляционной активностью (VIII:К), другая
– определяет способность тромбоцитов агрегировать с ристоцетином и адгезировать к сосудистой стенке (VIII:ФВ).
Существуют субъединицы, от которых зависит антигенная активность двух предыдущих (VIII:Каг и VIII:ФВаг).
Синтез субъединиц VIII фактора происходит в разных местах: VIII:ФВ в эндотелии сосудов, VIII:К в лимфоцитах.
У больных гемофилией А активность VIII:К резко снижена, тогда как концентрация VIII:Каг и VIII:ФВ нормальная.
Ген, кодирующий синтез обоих белков, имеющих отношение к коагуляции VIII:К и VIII:Каг, локализован на Х-хромосоме (Хq28), тогда как ген, определяющий синтез фактора Виллебранда – на 12-й хромосоме.

Наследование
Все дочери больного гемофилией являются носителями гена гемофилии (кондукторами гемофилии), которые с вероятностью 1:4 могут родить сына, больного гемофилией (гемофилия будет у 50% сыновей).
Сыновья больного гемофилией будут здоровы и не могут передавать болезнь детям.
У женщин-носителей гемофильного гена уровень VIII или IX факторов умеренно снижен до 30-50%, но кровоточивости нет, хотя она может возникнуть после больших хирургических операций.

Истинная гемофилия у женщин может быть следствием:
Отец болен гемофилией, а мать – носитель гемофильного гена
Женщина – носитель гемофильного гена имеет синдром Шерешевского-Тернера (ХО) или спонтанную мутацию, произошедшую в Х- хромосоме отца
Женщина-носитель гена тестикулярной феминизции

Клиническая картина гемофилии
Кровоизлияния, повреждающие органы и ткани
Рецидивирующие кровоизлияния в суставы, приводящие к формированию хронического воспалительного процесса, разрушению суставных поверхностей и нарушению функции суставов
Кровотечения, приводящие к физиологически значимой кровопотере

Локализация гематом
Подкожные
межмышечные
ретроперитонеальные
поднадкостничные
субсерозные и др.,
При излитии большого объема крови развивается анемия.
Клиническая картина при формировании гематом:
ощущение жара, онемения и покалывания, болезненности,
ограничение движения за счет компенсаторного мышечного спазма
Общие симптомы
нарушение общего состояния,
лихорадка во время рассасывания гематомы,
слабость, недомогание,
нарушения сна и аппетита.

Рассасывание гематом происходит медленно.
Излившаяся кровь долгое время остается жидкой, поэтому легко проникает в ткани и распространяется вдоль фасций

Кровотечения
Обычные кровотечения развиваются в суставах, мышцах и мягких тканях.
Жизнеугрожающие кровотечения происходят в жизненно важные органы. Возможны кровоизлияния в головной мозг, мозговые оболочки.
Тяжесть кровоизлияния неадекватна травме, а клиника кровоизлияния проявляется через некоторое время после травмы (до суток).
В зависимости от выраженности дефицита коагуляционного фактора могут возникать как спонтанные, так и посттравматические кровотечения.

Кровотечения у больных гемофилией возникают часто, легко, в разное время суток, они длительны и обильны.
Частота развития геморрагического синдрома также зависит от тяжести заболевания.
У больного с тяжелой формой гемофилии А частота эпизодов кровотечений может достигать значительных цифр (до 35 раз в год и более)

Разновидности суставных поражений при гемофилии
Острые гемартрозы – первичные и рецидивирующие
Хронические геморрагически-деструктивные остеоартриты
Вторичный ревматоидный синдром

Гемартрозы
Являются типичным, наиболее частым (70-80%) проявлением гемофилии.
Кровоизлияние в суставы обычно развивается без видимых причин.
Гемартроз характеризуется быстрым увеличением сустава в объеме, резкой болезненностью, локальной гиперемией и гипертермией, напряженностью кожи над суставом.
Функция сустава нарушается, возникает контрактура: движения в суставе становятся ограниченными, он деформируется, расширяясь и принимая неправильные формы при распрямлении конечности.

Гемартрозы
Сустав, в который часто происходит кровоизлияние, был назван А. Аронстамом (А. Aronstam) «суставом-мишенью».
При появлении сустава-мишени обычно начинается медленная реакция развития артрита.
Если кровоизлияние повторяется, то при отсутствии скорой и адекватной заместительной терапии развиваются стойкие деформирующие изменения суставов – гемофилическая артропатия
Артроз постепенно поражает капсулу, хрящ, прилегающие кости и мягкие ткани.
Синовиальная оболочка воспаляется, утолщается, ее сосуды легко повреждаются и служат источником повторных кровоизлияний.
В дальнейшем фиброз капсулы и окружающей ткани деформирует сустав и ограничивает его подвижность.
Хрящ сустава разрушается протеолитическими ферментами.
Параллельно с дегенерацией хряща прилегающая кость становится остеопорозной, в ней образуются кисты, наполненные студенистой жидкостью.
Окружающая сустав мускулатура атрофируется, что в еще большей степени увеличивает нагрузку на сустав.

Классификация гемофилии по степени тяжести

Зависимость тяжести геморрагий от уровня VIII фактора в крови (по данным Комитета экспертов ВОЗ)

время появления первых симптомов заболевания прямо коррелирует с тяжестью гемофилии: чем более выражен дефицит фактора, тем раньше она проявляется.
В неонатальном периоде проявляет себя тяжелая форма гемофилии.
В этом возрасте гемофилия может быть заподозрена при развитии обширной кефалогематомы при физиологических родах, кровотечении из пупочной ранки после отпадения пупочного остатка, по обширным кровоизлияниям в мягкие ткани после подкожных или внутримышечных инъекций, обрезания крайней плоти и других манипуляций.

Грудной и ранний возраст
Кровотечение при прорезывании зубов
Гематомы
Кровотечения при прикусывании слизистых, языка; при травматизации игрушками
Кровотечения и межмышечные гематомы после инъекций
В ползунковом периоде типичны кровоизлияния в ягодицы, носовые кровотечения
По мере усиления двигательной активности ребенка появляются гемартрозы
Почечные кровотечения у детей встречаются редко

Диагностика гемофилии
Анализ данных родословной (мужчины по материнской линии с кровоточивостью)
Данные анамнеза жизни и болезни
Клиническая картина (гематомный тип кровоточивости)
Удлинение времени свертывания цельной крови и АЧТВ
Нормальные время кровотечения и ПТВ
Тип и тяжесть гемофилии – на основании степени снижения коагулянтной активности антигемофильных глобулинов в плазме
Нормальное содержание антигена ФВ
Пренатальная диагностика: ПЦР (биоптат ворсинок хориона, кровь плода) уже на сроке 8-12 недель

Направления лечения гемофилии
заместительная терапия (введение дефицитного фактора):
По требованию («кризисное» в стационаре, в домашних условиях)
Профилактическое
применение десмопрессина;
терапия антифибринолитическими препаратами (нельзя применять при почечных кровотечениях)(аминокапроновая, аминометилбензойная, транексамовая к-ты)
вспомогательные методы (rest, ice, compression, elevation [RICE]):
покой;
холод;
давящие повязки;
иммобилизация конечности.

Заместительная терапия – антигемофильные глобулины (АГГ)
Очищенные, вирусинактивированные препараты, изготовленные из донорской плазмы человека (концентрат FVIII, концентрат FIX, концентрат FVIII + фактор фон Виллебранда, антиингибиторный коагулянтный комплекс [АИКК])
Рекомбинантные концентраты факторов свертывания (Октоког альфа, Мороктоког альфа, Нонаког альфа, Эптаког альфа (активированный), Симоктоког альфа, Туроктоког альфа).
Поскольку частая смена торговых наименований препаратов FVIII и FIX может привести к повышению риска появления ингибитора, желательно создать условия для длительного (на протяжении многих лет) применения пациентом одного типа препаратов.
Использование неочищенных препаратов – компонентов крови (свежезамороженной плазмы или криопреципитата) – рекомендовано только в исключительных случаях и не должно являться постоянной практикой.

Принципы лечения концентратами АГГ при гемофилии
1. АГГ применяют при кровотечениях
2. перед хирургическими вмешательствами
3. АГГ при непрерывной профилактике кровотечений (у детей 2-3 раза в неделю)
4. доза АГГ зависит от локализации кровотечения, его прогнозе, исходного уровня активности VIII, XI ф. и веса пациента

Лечение гемофилии
(продолжение)
II. Местная терапия (фибриновый клей, гемостатическая губка, фибриновая пленка).
III. Сопутствующая терапия (при гемартрозах –иммобилизация сустава, анальгетики, в/с пункция с аспирацией крови и введением гидрокортизона;преднизолон при почечных кровотечениях; дегидратация,противосудорожные препараты при в/ч кровоизлияниях)

Особенности ведения больных с гемартрозами.
При остром гемартрозе, помимо заместительной терапии в течение 5-10 дней, применяются:
иммобилизация конечности (3-4 дня);
холод;
давящие повязки;
при массивном кровоизлиянии – своевременная аспирация крови из сустава с последующим введением в него глюкокортикостероидов (ГКС).
Показаниями для проведения пункции сустава являются:
болезненность сустава при отсутствии реакции на переливание фактора в течение 24 часов;
чрезмерная боль, которая не соответствует клиническим результатам; доказательство нервно-сосудистых или кожных нарушений;
доказательство нервно-сосудистых или кожных нарушений;
необычная боль в суставе или повышенная температура в его области.

Десмопрессин (1-deamino-8-D-arginine vasopressin [DDAVP]; диаминодиаргининвазопрессин) – синтетический аналог вазопрессина (антидиуретического гормона).
препараты DDAVP, Octostim и др.
Десмопрессин обеспечивает немедленное высвобождение фактора VIII, фактора Виллебранда и активатора плазминогена из депо (эндотелиальных клеток и тромбоцитов).
Препарат вводят внутривенно, подкожно или интраназально с помощью специального дозатора (детям рекомендуется одна мерная доза – 150 мкг). Инфузия DDAVP в дозе 0,3 мг/кг массы тела в 50 мл физиологического раствора в течение 30 мин вызывает повышение активности фактора VIII в 2-6 раз, а фактора Виллебранда – в 2 раза. Максимальный эффект отмечается через 1-1,5 часа.
Повторное введение, проводимое ранее чем через 2 суток, уже не дает такого эффекта из-за истощения запасов факторов в депо. Если в течение 3 дней эффект отсутствует, продолжать лечение препаратами этой группы нецелесообразно.
Использования десмопрессина достаточно для обеспечения гемостаза при проведении необширных хирургических вмешательств.
Гемостатического эффекта невозможно достичь, если самый высокий уровень активности фактора VIII в крови ниже 10%; таким образом, DDVAP бесполезно использовать при тяжелой форме гемофилии и его действие ограничено при гемофилии средней тяжести.

Приобретенная патология свертывания
Геморрагическая болезнь новорожденных
Впервые описана в 1894г Charles Townsend
Через 35 лет открыт витамин К Henrik Dam
Витамин К – необходимый кофактор для факторов коагуляции II, VII, IX, X и для ингибиторов протеина С и протеина S
Внутриутробно поддерживается низкий уровень витамина К, после рождения - быстро повышается и достигает уровня взрослых к 4 дню жизни
Недостаточность витамина К обуславливает тенденцию к кровотечениям

Типы заболевания
Три формы кровотечений вследствие дефицита витамина К
Ранняя форма. Появление геморрагических симптомов в первые 24 часа после рождения. Встречается редко, при приеме матерью лекарственных препаратов (карбамазепин, фенитоин, барбитураты, цефалоспорины, рифампицин, изониазид, варфарин)
Классическая форма
Геморрагический синдром развивается между 2 и 7 днями жизни у новорожденных на грудном вскармливании, имеющих неадекватное всасывание
Желудочно-кишечные кровотечения, пупочные кровотечения, кровотечения после циркумцизии, из мест венепункции, внутричерепные кровоизлияния

3. Поздняя форма
От 2 недель до 6 месяцев
Недостаточное поступление витамина К (низкое содержание в грудном молоке) или неадекватное всасывание (заболевания печени и желчных путей)
Частота в/ч кровоизлияний при поздней форме 50%, высокая смертность. Чаще встречается у мальчиков, чаще летом.
Диагностика
Удлинение протромбинового времени
Снижение активности витамин К-зависимых факторов коагуляции
Нормальный уровень фибриногена, антитромбина, других факторов коагуляции, количества тромбоцитов
Уровень витамина К является физиологически сниженным у новорожденных
Диагноз подтверждается, когда применение витамина К приводит к прекращению кровотечения и быстрому снижению уровня ПВ

Болезнь Виллебранда
Наиболее распространенная наследственная коагулопатия, обусловленная снижением количества или нарушением функции фактора Виллебранда (vWF).
БВ – фенотипически гетерогенная коагулопатия с аутосомно-рецессивным или аутосомно-доминантным типом наследования. Синтез фактора Виллебранда регулируется аутосомным геном, расположенным на 12 хромосоме.
Заболевание характеризуется широким клиническим полиморфизмом.
БВ встречается у 0,5-1% населения, распространенность клинически значимых форм БВ — 1-2 на 10 000 человек; БВ 3 типа встречается с частотой 1:500 000 человек. Приблизительно у 70% пациентов с БВ заболевание имеет легкое клиническое течение, у остальных наблюдаются среднетяжелые или тяжелые клинические проявления геморрагического синдрома
Кодирование по МКБ-10: D68.0 – Болезнь Виллебранда.

Болезнь Виллебранда
Болезнь фон Виллебранда названа в честь Адольфа Эрика фон Виллебранда, финского педиатра, который впервые описал это заболевание в 1926 году.

Функции фактора Виллебранда
1.Опосредование адгезии тромбоцитов к коллагену
субэндотелия (и аггрегации) в условиях высокой скорости тока крови
2. Связывание фактора VIII:
– Зашита от преждевременной протеолитической инактивации
– Доставка и создание высокой концентрации в области повреждения
Активность пропорциональна молекулярной массе (чем больше размеры мультимера, тем он активнее).
Синтезируется эндотелиальными клетками (тельца Паллади) и мегакариоцитами

Фактор Виллебраннда - это мультимерный гликопротеин, который необходим для адгезии тромбоцитов(прилипание, прикрепление тромбоцитов к сосудистой стенки в зоне повреждения целостности эндотелия).

Фактор Виллебранда
Является субъединицей VIII фактора
При его дефиците развивается нарушение в коагуляционном звене гемостаза (при БВ может снижаться фактор VIII связывающая активность, при этом укорачивается период полувыведения ФVIII, снижается его активность в крови и происходит нарушение процесса свёртывания крови).
Необходим для адгезии тромбоцитов
При его дефиците страдает сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза, не образуется первичный тромб (нарушается ристомицин- кофакторная активность и коллаген-связывающая активность)

Международная классификация БВ
(2012 Комитет по науке и стандартизации (Scientific and Standardization Committee – SSC) при Международном обществе по проблемам тромбоза и гемостаза (International Society on Thrombosis and Haemostasis – ISTH)
Тип 1 (55-70% всех случаев заболевания) - это количественное нарушение, недостаточный уровень ФВ
Тип 2 (20-30% всех случаев заболевания) - это качественное нарушение, уровень фактора Виллебранда - нормальный, но структура нарушена. Для диагностики и классификации подтипов БВ 2 типа используют анализ структуры мультимеров vWF (с помощью электрофореза в агарозном геле, в котором можно визуализировать мультимеры). Выделяют 2А, 2В, 2М, 2N типы.
Тип 3 (1-3%) обусловлен нарушением биосинтеза FW и характеризуется практически полным его отсутствием в плазме и тромбоцитах. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Ранее выделяли тромбоцитарный тип (псевдоболезнь фон Виллебранда) - это аутосомно-доминантные мутации гена, кодирующего деятельность тромбоцитарного рецептора фактора Виллебранда.
Мутация приводит к изменению участка гликопротеида тромбоцитов Ib/IX, который связывает фактор фон Виллебранда.
Уровни антигена фактора фон Виллебранда и фактора VIII нормальны. Активность ристоцетина и потеря больших мультимер Виллебранда, делает этот тип похожим на тип 2B, но генетическое тестирование фактора Виллебранда не обнаружит никаких мутаций.

Клинические проявления БВ
Микроциркуляторный или смешанный тип кровоточивости;
Характерны первичные кровотечения, начинающиеся сразу после травмы;
Кожный геморрагический синдром: экхимозы, петехии;
Кровотечения из травмированных слизистых оболочек, длительные кровотечения из лунок удаленных или выпавших зубов, рецидивирующие носовые кровотечения;
Маточные кровотечения у девочек после начала менструаций;
Интра- и послеоперационные кровотечения;
Желудочно-кишечные кровотечения,
Кровотечения из мочевых путей.
Возможны кровотечения из мест инъекций и гематомы мягких тканей после различных травм

Клинические проявления БВ
При БВ 1 и 2 типов преобладает микроциркуляторный тип кровоточивости: экхимозы, кровотечения из слизистых (десневые, носовые, луночковые), меноррагии, кровотечения при проведении хирургических вмешательств и инвазивных диагностических процедур.
При типах БВ, характеризующихся выраженным снижением уровня FVIII (2A, 2N, 3), часто наблюдается смешанный (микроциркуляторно-гематомный) тип геморрагического синдрома. БВ 3 типа по своим проявлениям схожа с тяжелой формой гемофилии A ввиду почти полного отсутствия vWF и, как следствие, FVIII.
Жизнеугрожающие кровотечения более характерны для БВ 3 типа. К ним относятся:
кровотечения/кровоизлияния в центральную нервную систему (ЦНС);
кровотечения/кровоизлияния в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ);
кровотечения/кровоизлияния в шею/горло;
забрюшинная гематома.

Клинические проявления БВ
• Обильные носовые кровотечения 5% – 60%
• Десневые кровотечения 7% - 51%
• Выраженный кожный гемосиндром 12% - 24%
(экхимозы, реже гематомы)
• Кровотечения после удаления зубов 1% - 13%
• Кровотечения после тонзилэктомии 2,4% - 11%
• Послеродовые кровотечения 6% - 23%
• Меноррагии 23% - 44%
• Гемартрозы ?
• Внутричерепные кровоизлияния ?
• После- и интраоперационные кровотечения?
(слайд профессора П.В. Свирина)

Диагностика БВ
Семейный анамнез,
Смешанный или микроциркуляторный тип кровоточивости,
увеличение времени кровотечения.
Оценка фактора фон Виллебранда:
количественное содержание фактора фон Виллебранда (исследование ристоцетин-кофакторной активности),
индуцированная ристоцетином агглютинация тромбоцитов
антигенная структура фактора Виллебранда, связанного с фактором VIII (VIII-фВ).
Нормальное или субнормальное количество тромбоцитов;
Нормальная или субнормальная коагуляция по тестам АЧТВ и ПТВ;
Удлинение времени капиллярного кровотечения при нормальном или субнормальном времени свертывания;

Лечение БВ
Десмопрессин
В тяжелых случаях: концентрат фактора VIII в комплексе с фактором фон Виллебранда
По требованию
В профилактическом режиме
Неспецифическая терапия
Дицинон
Антифибринолитические средства
Местные кровоостанавливающие средства
Механический гемостаз

Геморрагические диатезы
Коагулопатии
Тромбоцитопатии
Тромбоцитопении
Вазопатии
Геморрагические гематомезенхимальные дисплазии

Тромбоцитопении и тромбоцитопатии
геморрагические заболевания наследственно-приобретенного характера, патофизиологической основой которых являются количественные и качественные нарушения в тромбоцитарном звене или их сочетание с дисфункциями в сосудистом и коагуляционном звеньях гемостаза.

Тромбоцитопении
количество тромбоцитов ниже 150х109/л
практически значимо снижение числа тромбоцитов ниже 100х109/л, а угроза развития серьезных геморрагий возникает при их уровне ниже 30x109/л (число Франка).
являются достаточно частыми причинами кровоточивости у детей (4,5-7,5 на 100 000 населения), из них 47% приходится на иммунную тромбоцитопению (старое название – идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура) (ИТП).

Тромбоцитопении
Наследственные
врожденный а (гипо-) - мегакариоцитоз (в сочетании с пороками развития (TAR-синдром: ТП + аплазия лучевой кости + дефицит факторов VII и X) или без них,
тромбоцитопения при неэффективном тромбоцитопоэзе (ингибирование тромбопоэтина),
тромбоцитолитическая ТП — синдромы Бернара-Сулье, Мея-Хеглина, «серых тробмоцитов», Вискотта-Олдрича, Мерфи (сочетание ТП и тромбоцитопатии).
Приобретенные
недостаточное образование в КМ (лейкозы, лучевая болезнь, гипоплазии костного мозга, болезни Гоше, Нимана—Пика, мукополисахаридозы),
укорочение продолжительности жизни или повышенная агрегация и потребление тромбоцитов под влиянием антитромбоцитарных антител (ИТП, при вирусном гепатите В, СПИДе, при системных васкулитах)
повышенное потребления в тромбах и агрегатах клеток крови (ДВС-синдроме, ГУС, болезнь Мошковица).

Тромбоцитопении
Первичные
ИТП (болезнь Верльгофа);
наследственные
врожденный а (гипо-) - мегакариоцитоз (в сочетании с пороками развития (TAR-синдром: ТП + аплазия лучевой кости + дефицит факторов VII и X) или без них,
тромбоцитопения при неэффективном тромбоцитопоэзе (ингибирование тромбопоэтина),
тромбоцитолитическая ТП — синдромы Бернара-Сулье, Мея-Хеглина, «серых тромбоцитов», Вискотта-Олдрича, Мерфи.
изоиммунные
врожденная — при несовместимости плода и матери по тромбоцитарным антигенам,
посттрансфузионная — после переливаний крови и тромбоцитной массы;
врожденная трансиммунная (транзиторная тромбоцитопения новорожденных от матерей, больных ИТП, системной красной волчанкой).
Вторичные
недостаточное образование в КМ (лейкозы, лучевая болезнь, гипоплазия костного мозга, болезни Гоше, Нимана—Пика, мукополисахаридозы),
укорочение продолжительности жизни или повышенная агрегация и потребление тромбоцитов под влиянием антитромбоцитарных антител (при вирусном гепатите В, СПИДе, при системных васкулитах, СКВ, в острый период инфекционных заболеваний - особенно часто при перинатальных вирусных инфекциях, болезнях, сопровождающихся спленомегалией и гиперспленизмом )
повышенное потребления в тромбах и агрегатах клеток крови (ДВС-синдром, ГУС, болезнь Мошковица, врожденных аномалиях сосудов - гемангиомах).

Иммунная тромбоцитопения (ИТП) –
Болезнь Верльгофа
заболевание, характеризующееся склонностью к кровоточивости, обусловленной тромбоцитопенией (снижением содержания тромбоцитов в крови ниже 100×109/л) при нормальном или увеличенном количестве мегакариоцитов в красном костном мозге.

Первичная иммунная тромбоцитопения (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура) (ИТП)
Аутоиммунное заболевание, обусловленное выработкой антител к структурам мембраны тромбоцитов и их предшественников - мегакариоцитов (МКЦ), что вызывает не только повышенную деструкцию тромбоцитов, но и неадекватный тромбоцитопоэз, характеризующийся изолированной тромбоцитопенией ниже 100×109/л и наличием/отсутствием геморрагического синдрома различной степени выраженности

Этиология:
вирусная, реже - бактериальная инфекции, возникновение обычно через 2-3 недели после начала острых респираторных заболеваний, краснухи, ветряной оспы, кори, реже гриппа и аденовирусной инфекции, инфекционного мононуклеоза
профилактические прививки ( АКДС, полиомиелитная, коревая вакцины)
введение гамма—глобулина
психические и физические травмы
прием лекарств (салицилатов, антибиотиков, сульфаниламидов, дигоксина, ПАСК, солей золота, гипотиазида)
особенности реактивности
наследственная предрасположенность
Патогенез:
Срыв иммунологической толерантрности, продукция аутоантител против узкого спектра гликопротеинов поверхности тромбоцитов и мегакариоцитов.
Повышенное разрушение нагруженнных аутоантителами тромбоцитов клетками СМФ
Снижение продолжительности жизни тромбоцитов до нескольких часов и даже минут.
Либо снижение продукции тромбоцитов (характерно примерно для 40% взрослых больных хронической ИТП)

Этиология и патогенез ИТП
Бактериальная или вирусная инфекция
Профилактические прививки
ЛС
Переохлаждения и инсоляции
Операции, травмы
H. pylori
Поступление АГ в организм
Оседание АГ на тромбоцитах
Иммунный ответ
Реакция Аг-АТ на поверхности тромбоцитов
Разрушение тромбоцитов в селезенке
IgG
Тромбоцитопения
Снижение ангиотрофической функции тромбоцитов
Снижение концентрации серотонина в крови
Невозможность ретракции кровяного сгуствка
Петехиально-пятнистый (синячковый) тип кровоточивости

Клиника ИТП
Тромбоцитопения менее 100×109/л
Геморрагический синдром (петехиально-пятнистый (микроциркуляторный) тип кровоточивости)
Выделяют «сухую» и «влажную» пурпуры.
Характерные черты геморрагического синдрома:
1) спонтанность возникновения, преимущественно по ночам, и неадекватность их степени внешнего воздействия (при травмах);
2) полиморфность (наряду с подкожными кровоизлияниями разной величины — экхимозами — имеются мелкоточечные — петехии);
3) полихромность(как правило, одновременно обнаруживаются на коже геморрагии разной окраски — от красновато-синеватых до зеленых и желтых);
4) несимметричность. «Излюбленной» локализации кожного геморрагического синдрома нет.
Кровотечения: носовые, желудочно-кишечные (мелена), кровотечения из десен, гематурия, кровотечения из лунки удаленного зуба и после других «малых» хирургических вмешательств. У девочек — мено- и метроррагии.
Кровоизлияния во внутренние органы: в сетчатку глаз, стекловидное тело, поджелудочную железу, яичники, внутреннее ухо и др. кровоизлияние в мозг(1—3%).

Формы иммунной тромбоцитопении (ИТП)
Впервые выявленная ИТП (ранее применялся термин острая ИТП) - длительность не более 3 мес. от момента установления диагноза
Затяжная или персистирующая ИТП – длительность 3-12 мес.
Хроническая – более 12 мес (10-15% детей)

Факторы риска хронического течения ИТП
1. длительность тромбоцитопении > 2-4 нед. от момента диагностики
2. Тр. > 50000/мкл
3 женский пол
4. возраст >10 лет

Периоды тромбоцитопенической пурпуры
Геморрагический криз характеризуется выраженным синдромом кровоточивости, значительными изменениями лабораторных показателей.
Клиническая ремиссия. Исчезает геморрагический синдром, сокращается время кровотечения, уменьшаются вторичные изменения в свёртывающей системе крови, но тромбоцитопения сохраняется.
Клинико-гематологическая ремиссия. Отсутствие кровоточивости и нормализация лабораторных показателей.

Диагностика ИТП
Клинические критерии:
Геморрагии на коже и слизистых оболочках (от петехий до крупных экхимозов)
Кровотечения из слизистых оболочек носа, дёсен, матки и др.
Положительные эндотелиальные пробы (жгута, щипка, молоточковая, уколочная)
Лабораторные критерии:
Тромбоцитопения
Увеличение времени кровотечения
Снижение степени ретракции кровяного сгустка
В ККМ нормальное или повышенное содержание мегакариоцитов.

Диагностика ИТП
изолированная тромбоцитопения менее 100 × 10⁹/л как минимум в двух последовательных анализах крови;
отсутствие морфологических и функциональных аномалий тромбоцитов (тромбоцитопатий);
отсутствие патологии лимфоцитов, гранулоцитов и эритроцитов;
нормальные показатели гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов, если не было существенной кровопотери;
повышенное или нормальное количество МКЦ в миелограмме;
нормальные размеры селезенки;
отсутствие других патологических состояний, вызывающих тромбоцитопению;
наличие тромбоцитассоциированных антител в высоком титре (нормальный титр не исключает ИТП).

Для диагностики ИТП необходимо проведение комплексного обследования, исключающего заболевания и состояния иммунной и неиммунной природы, протекающие с тромбоцитопенией.

Лабораторная диагностика ИТП и дифференциальный диагноз
Обязательные тесты
ОАК+ ретикулоциты + подсчет тромбоцитов по Фонио, морфология тромбоцитов
Мазок периферической крови
Биохимический анализ крови
Коагулограмма, агрегация тромбоцитов с АДФ, коллагеном, ристомицином, адреналином , фибринолиз, антитромбин III, D-димер
ВИЧ, Вирусы гепатитов В и С, Helicobacter pilori, Герпес-вирусы (антитела и ПЦР)
Исследование костного мозга
Прямая проба Кумбса
Маркеры тромбофилии

Обследование при ИТП (дифференциальный диагноз)
УЗИ или КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства
Ретгенография или КТ органов грудной клетки
Обследование для исключения онкологических заболеваний

Лабораторная диагностика ИТП и дифференциальный диагноз
Потенциально полезные тесты
Антитела к гликопротеинам (тромбоцитассоциированные)
Антинуклеарный фактор
Антитела к нативной (двуспиральной) ДНК
Волчаночный антикоагулянт
Антитела к кардиолипину (IgG и IgM) и другим фосфолипидам
Антитела к бета-2-гликопротеину 1 (IgG и IgM)
Антитела к ТПО и гормоны щитовидной железы

Дифференциальная диагностика:
острый лейкоз,
гипо- или аплазия красного костного мозга,
системная красная волчанка,
тромбоцитопатии.

Лечение впервые выявленной ИТП
Впервые выявленная форма – при минимальном геморрагическом синдроме или его отсутствии, отсутствии кровотечений со слизистых и уровне тромбоцитов не менее 30 х 10⁹/л – выжидательная тактика без применения специфической терапии. Симптоматическая терапия (эпсилон- аминокопроновая к-та, дицинон, этамзилат, пр-ты Са)

Естественное течение ИТП
У 70-75% детей с впервые выявленной ИТП количество тромбоцитов восстанавливается до нормальных цифр в течение 6 мес независимо от специфического лечения (у большинства – в течение 2 мес)
При отсутствии угрозы тяжелых кровотечений применяется выжидательная тактика
Тяжесть ИТП оценивают по выраженности геморрагического синдрома

Лечение впервые выявленной ИТП (продолжение)
Геморрагический синдром и тромбоцитопения менее 30-50 х 10⁹/л или тромбоцитопения менее 20 х 10⁹/л без геморрагического синдрома
Специфическая терапия.
1. ВВИГ (курсовая доза) – 1000мг/кг/курс однократно или 2000 мг/кг/курс в течение 2-5 дней
2. Кортикостероиды
Преднизолон 1-2 мг/кг/сутки 2-3 недели с последующим постепенным снижением
Преднизолон или метилпреднизолон 4-5 мг/кг/с 4-7 дней с быстрой отменой.
- Метилпреднизолон парентерально 20-30 мг/кг 1 р.в день, 3 дня

Лечение персистирующей и хронической ИТП
Цель – предупреждение и лечение кровоточивости
Высокие дозы метилпреднизолона в/в 30 мг/кг х 3 дня, далее 20 мг/кг х 4 дня или дексаметазон 28 мг/м² х 4 дня. Избегать длительных курсов ГКС.
ВВИГ
Анти-Д-иммунноглобулин
Ритуксимаб
Спленэктомия (не ранее 12 мес от установления диагноза, у детей старше 6 лет)
Агонисты рецептора тромбопоэтина (миметики тромбопоэтина): ромиплостим («Энплэйт» Амджен) и элтромбопаг («Револейд», Глаксо Смит Кляйн)
Цитостатики: азатиоприн, циклоспорин А, циклофосфамид, винкристин

Возможные исходы ИТП и их характеристика

Геморрагические диатезы
Коагулопатии
Тромбоцитопатии
Тромбоцитопении
Вазопатии
Геморрагические гематомезенхимальные дисплазии

Наследственные
1. Собственно геморрагические ангиодисплазии (телеангиэктазия -болезнь Рандю-Ослера, телеангиэктатическая атаксия - синдром Луи-Бар и др.).
2. Гемангиомы, протекающие с тромбоцитарными и коагуляционными нарушениями (синдром Казабаха-Мерритта, микроангиоматозы и др.).
3. Формы с наследственной неполноценностью соединительной ткани, часто сочетающиеся с тромбоцитопатиями, дефицитом фактора Виллебранда и др. (синдромы Элерса-Данло, Марфана и др.) - объединенные в группу геморрагические мезенхимальные дисплазии (Баркаган, 1988).
Вазопатии
Приобретенные
Геморрагический и другие виды аллергических васкулитов
Симптоматические васкулиты при коллагенозах, медикаментозных и пищевых аллергозах
Инфекционные и токсические вазопатии
Гиповитаминозные вазопатии – дефициты витаминов С, Р и др.

Геморрагический васкулит (ГВ)
Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна -Геноха, геморрагический микротромбоваскулит, капилляротоксикоз, аллергическая пурпура, абдоминальная пурпура, капилляропатическая пурпура)
Это болезнь из группы геморрагических диатезов, в основе которой лежит асептическое повреждение эндотелия микрососудов циркулирующими иммунными комплексами, проявляющееся распространенным микротромбозом, геморрагиями, расстройствами микроциркуляции.
Данная патология разбирается на занятии «Системные васкулиты»

Дифференциальный диагноз геморрагического синдрома: синдром жестокого обращения с ребенком

Насилие над детьми
Частота случаев насилия над детьми в Швеции – 2%, Финляндии – 7,7%, Германии – 10-15%
США 1999 г. – 1100 случае смерти детей в результате насилия, из их 42% грудные дети

Данные, которые могут установить неслучайный характер травмы
Данные об обстоятельствах появление признаков неполные, нечеткие, противоречивые
Выраженные изменения, в которых обвиняется сам ребенок или другие дети
Запоздалое обращение к врачу
Сочетанные изменения
Рецидивы неясного генеза
Частая смена лечащего врача врача

Гематомы – самые частые симптомы насилия над детьми
Признаки насилия:
- множественные гематомы «подозрительных участках»
- конфигурация гематом
- петхиальные кровоизлияния

Конфигурация гематом
Характерные следы укусов
Следы захвата или отпечатки пальцев
Иногда отпечатки кольца
Фигурные гематомы от пряжки ремня, палки

Распределение гематом
Неслучайный характер:грудная клетка, спина, ягодицы, гениталии, шеи, затылка, вентральная часть предплечий – защита от ударов, область лопаток, симметричные гематомы плечей и кистей
Не вызывает сомнений (если ребеное ходит): область лба, подбородка, носа, бедер, таза, внутренние поверхности лодоней, голени