Гепсидин. Регулятор гемостаза железа

Впервые связь между гепсидином и гомеостазом железа была продемонстрирована Pigeon и сооавторами, которые показали, что избыток железа в сыворотке крови приводит к повышенной экспрессии предшественника гепсидина в печени. Аналогичный эффект был зафиксирован ими при имитации воспалительного процесса путем иньекции мышам липополисахаридов (ЛПС).
Эксперименты с трансгенными линями мышей позволили установить, что гепсидин является отрицательным регулятором захвата железа в тонком кишечнике и его релиза из макрофагов. Такое заключение было основано на том факте, что у линии «нокаутных» мышей (мыши с отсутствующим геном прогепсидина) развивался гемохроматоз. В то же время исследования проведенные на трансгенных мышах с повышенной экспрессией гена прогепсидина показали, что повышенная продукция гепсидина ведет к острому дефициту железа и, как следствие, к гибели этих трансгенных мышей вскоре после рождения. Эти данные указывают на то, что гепсидин блокирует не только кишечное всасывание железа и его релиз макрофагами но и перенос через плаценту. Дальнейшие исследования позволили установить ингибирующее влияние гепсидина на транспорт железа повсеместно, включая разные типы клеток.

Обладая свойствами, характерными для белков острой фазы, уровень гепсидина в крови повышается при любых воспалительных процессах, протекающих в организме. Это позволило предположить, что в патогенезе АХВЗ гепсидин выступает в роли непосредственного медиатора. Позже было показано, что повышенная продукция гепсидина при воспалениях осуществляется посредством провоспалительных цитокинов, наиболее эффективным из которых является интерлейкин-6 (ИЛ-6).

Представленные данные позволили заключить, что гепсидин является принципиальным железорегуляторным гормоном и ключевым медиатором АХВЗ.
Другими аргументами, свидетельствующими о ключевой роли гепсидина в регуляции метаболизма железа являются:
Развитие анемии, резистентной к терапии препаратами железа у пациентов с гепсидин продуцирующими опухолями.
Гемохроматозы наследственной природы, обусловленные мутациями в гене прогепсидина.
Субнормальная абсорбция пищевого железа и задержка его освобождения из макрофагов — четко прослеживаются при инфекциях, опухолях и хронических воспалительных заболеваниях. Установлено, что при этих заболеваниях ограничено усвоение железа клетками предшественниками эритропоэза, даже при достаточности его запасов на начальных этапах развития анемии.
Кроме регуляции абсорбции железа, гепсидин способен разрушать бактериальные мембраны, создавая неблагоприятное микроокружение для микроорганизмов попавших в кровоток.
Гепсидин, индуцируя накопление железа макрофагами, лишает микроорганизмы необходимого компонента (железа) для продукции супероксиддисмутазы, которая, в свою очередь, защищает их от кислородных радикалов хозяина.