seminarrr (2)

2. Антистафилококковые пенициллины (изоксазолпенициллины) - оксациллин;
3. Расширенного спектра (аминопенициллины) – ампициллин, амоксициллин;
4. Антисинегнойные (карбоксипенициллины, уреидопенициллины) – карбенициллин, тикарциллин, азлоциллин, пиперациллин;
5. Комбинированные с ингибиторами β-лактамаз – амоксициллин/клавулонат, ампициллин/сульбактам, тикарциллин/клавулонат, пипероциллин/тазобактам.

Пенициллины (кинетика)
Хорошо проникают в органы и ткани организма, за исключением ГЭБ (лучше при воспалении), внутренних сред глаза, простаты;
Выводятся с мочой;
Наиболее частый ПЭ – аллергия, вплоть до АШ (природные);
Антибиотикоассоциированную диарею чаще вызывает ампициллин;
Нельзя вводить эндолюмбально (по жизненным показаниям возможно бензилпенициллина натриевую соль);
При ПН применяются осторожно (калиевая соль).

Природные пенициллины
Применяются при инфекциях, вызванных стрептококками, менингококками, спирохетами;
Антибиотики выбора при дифтерии, газовой гангрене, лептоспирозе, клещевом боррелиозе (болезнь Лайма);
Резистентность у пневмококков низкая, у гонококков высокая;
Применяют в основном парентерально (бензилпенициллин);
Феноксиметилпенициллин – внутрь (менее активен).

Пролонгированные препараты пенициллина
Суспензии,
Вводятся только в/м, в верхний наружный квадрант ягодицы, при обязательном горизонтальном положении пациента, перед применением необходимо убедиться не находится ли игла в сосуде;
Медленно всасываются;
не создают высоких концентраций;
Экстенциллин действует 3-4 нед, другие (бициллин-3, бициллин-5 не более 14 дней);
Применяются для профилактики и долечивания стрептококковых инфекций и сифилиса.

Антистафилококковые пенициллины (оксациллин)
Активен в отношении пенициллинорезистентного S. аureus;
Не действует на метициллинрезистентный S. аureus, который резистентен также к ко всем другим β-лактамам (цефалоспоринам, карбапенемам), а также часто к макролидам, тетрациклинам, линкозаминам, аминогликозидам, фторхинолонам;
Препаратами выбора при инфекциях вызванных MRSA – ванкомицин и линезолид, мупироцин (местно);
Плохо всасывается при приеме внутрь, применяется в основном парентерально.

Группы риска по MRSA
Люди с ослабленной иммунной системой;
Больные сахарным диабетом;
Люди, использующие инъекционные наркотики;
Пациенты, принимающие хинолоны;
Дети, пожилые люди;
Студенты, проживающие в общежитиях;
Лица, находящиеся или работающие в медицинских учреждениях в течение длительного периода времени;
Люди, которые проводят время в прибрежных водах, на пляжах;
Люди, которые проводят время в замкнутом пространстве с другими людьми.

Принципы лечения стафилококковых инфекций
При инфекциях, вызванных штаммами, чувствительными к оксациллину и не продуцирующими бета-лактамазы - природные пенициллины.
Если продуцирует бета-лактамазы, но чувствителен к оксациллину - препарат выбора оксациллин или защищенные пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы.
При выявлении оксациллинрезистентных штаммов применение БЛА должно быть исключено. В части случаев активность могут сохранять рифампин, фузидиевая кислота, гликопептиды, линезолид, цефалоспорины V.

Пенициллины с расширенным спектром действия (аминопенициллины)
Действуют также на грам(-) микробы семейства Enterobacteriacae, H. influenzae.
Разрушаются β-лактамазами;
Могут вызвать макулопапулезную (ампициллиновую) сыпь неаллергического генеза, проходит без лечения, без отмены препарата.

Отличительные особенности амоксициллина и ампициллина:
Амоксициллин лучше, чем ампициллин и пенициллин, действует на пневмококки, H. pylori;
Кислотостабилен, имеет в 2-2,5 раза большую биодоступность при приеме п/о;
лучше переносится;
Реже вызывает диарею;
В нижних отделах ЖКТ концентрация амоксициллина низкая – не применяется при кишечных инфекциях (сальмонеллез и др.)
Ампициллин чаще применяют парентерально (только свежеприготовленный раствор).

Особые указания при использовании амоксициллина
1. Плохо распределяется в гнойной мокроте
2. Разрушается пенициллиназой, клебсиеллы, псевдомонады, большинство штаммов стафилококка устойчивы к амоксициллину.
3. Между приемом внутрь амоксициллина и антацидными ЛС (алмагель, маалокс, фосфалюгель и т.п.), препаратами глюкозамина (румалон, хондроксид и т.п.), слабительными ЛС должен быть промежуток 2-3 часа!
4. Уменьшает эффективность пероральных эстроген-содержащих контрацептивов.

Ингибиторозащищенные пенициллины
Комбинация пенициллина и ингибитора β-лактамаз (клавулановой кислоты, сульбактама, тазобактама);
Применяются при устойчивости флоры и периоперационной профилактики в абдоминальной хирургии;
Наиболее мощный – пиперациллин/тазобактам (тазоцин).

Амоксиклав
1. Клавулановая кислота «защищает» амоксициллин от бактериальных β-лактамаз
2. Клавулановая кислота способна влиять на хламидий и легионелл (возбудителей атипичной пневмонии)
3. Снижает эффективность пероральных контрацептивов, повышает риск «кровотечения прорыва»
4. На протяжении всего курса + 5-7 дней после терапии избегать приема алкоголя!

Антисинегнойные пенициллины
Уреидопенициллины более активны в отношении синегнойной палочки;
Разрушаются β-лактамазами;
Ввиду высокой резистентности и отсутствия преимуществ перед другими АБ, практически потеряли свое значение;
По действию на синегнойную палочку :
азлоциллин = пиперациллин > мезлоциллин = тикарциллин > карбенициллин.
При тяжелых инфекциях продолжают использовать комбинированные препараты – тикарциллин/клавулонат, пиперациллин/тазобактам.

Цефалоспорины
Цефалоспорины I поколения
Цефалексин, Цефазолин, Цефадроксил
Действуют преимущественно на грам(+) флору (стафилококки, стрептококки, пневмококки),
Грам(-) микробы к ним резистентны, за исключением E. coli и P. mirabilis.
Применяют при инфекциях кожи, мягких тканей, для периоперационной антибиотикопрофилактики в хирургии.

Цефалексин, цефадроксил
Применяются п/о;
При стрептококковом фарингите, стрептококковых и стафилококковых инфекциях кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести;
Не следует использовать при острых отитах и синуситах, т.к. слабо влияют на H. Influenzae и плохо проникают в синусы и среднее ухо.

Цефазолин
Плохо проникает через ГЭБ, выводится с мочой; вводят 2-3 р/сут.
Не эффективен в отношении анаэробов
Возможна положительная проба Кумбса
Возможна ложноположительная проба на глюкозурию
При беременности – только по жизненным показаниям!
При лактации практически не проникает в грудное молоко
Повышает риск кровотечений на фоне пероральных антикоагулянтов (варфарин)

Цефалоспорины II поколения
Цефуроксим, Цефуроксима аксетил, Цефаклор
Более предыдущих влияют на грам(-) флору, прежде всего H. Influenzae.
Хорошо распределяются (кроме ЦНС),
Выделяются почками;
Применяются при внебольничных инфекциях, для периоперационной профилактики,
Цефуроксим удобен для ступенчатой терапии;
Цефаклор не применяют при
остром среднем отите.

Цефалоспорины III поколения
Цефотаксим, Цефтриаксон, Цефоперазон
Высокая активность в отношении грам(-) флоры,
Не инактивируются большинством β-лактамаз, продуцируемых грам(-) микробами;
Разрушаются β-лактамазами расширенного спектра и класса С;
Цефтазидим, цефпирамид и цефоперазон активны против P. aeruginosa.
Менее активны в отношении стафилококков, но в отношении стрепто- и пневмококков цефотаксим и цефтриаксон превосходят, не разрушаются их β-лактамазами.

Хорошо проникают в ткани, через ГЭБ (кроме цефоперазона),
Выводятся почками и печенью (цефтриаксон, цефоперазон);
Применяются при тяжелых внебольничных и нозокомиальных инфекциях, вызванных грам(-) флорой;
Цефтриаксон не используют при инфекциях ЖВП (псевдохолелитиаз), п/п новорожденным (риск развития ядерной желтухи);
Цефоперазон вызывает гипопротромбинемию, тетурамоподобный синдром.

Цефтриаксон
Самый длительнодействующий ЦС 3 поколения
Повышает риск кровотечения на фоне антиагрегантов (аспирин) и антикоагулянтов (варфарин)
С целью увеличения антианаэробного действия используется вместе с метронидазолом
Выпадает в виде солей желчи.
Может приводить к летальному исходу у новорожденных, получающих кальцийсодержащие растворы.

Цефалоспорины IV поколения
Цефепим (максипим), Цефпиром
Высокоактивен против грам(+) и грам(-), включая P. aeruginosa;
Более устойчив к действию β-лактамаз;
Цефепим водят в/в (не менее 30 мин) и в/м (только при осложненных или неосложненных инфекциях мочевыводящих путей легкой и средней тяжести, вызванных E. coli);
Применяют при тяжелых нозокомиальных инфекциях, в том числе в ОИТ, у пациентов с нейтропенией.
Цефепим может вызвать судороги!

Цефалоспорины V поколения
Цефтаролин, Цефтобипрол
обладают уникальной для β-лактамов активностью в отношении MRSA.
Активны в отношении широкого спектра грамположительных возбудителей: S. aureus и коагулазонегативных стафилококков, S. pneumoniae, E. faecalis, включая штаммы, резистентные к традиционно применяемым антибиотикам; грамотрицательных патогенов: H. influenzae, энтеробактерий (кроме штаммов, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра действия — БЛРС), некоторых изолятов P. Aeruginosa (кроме цефтаролина).
Показаны при лечении осложнённых инфекций кожи и мягких тканей, включая пациентов с инфицированной диабетической стопой без сопутствующего остеомиелита, внебольничной пневмонии (цефтаролин)

Назначаются в дозе 2 раза в сутки в виде 60-мин в/в инфузии при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей, внебольничной пневмонии (цефтаролин).
Рекомендуемая длительность терапии составляет 7-14 дней.

Карбапенемы
Имипинем, меропенем, эртапенем, дорипенем, фаропенем, биапенем
Самые широкоспекторные β-лактамы;
Не действуют на MRSA, внутриклеточные возбудители;
Не разрушаются большинством β-лактамаз;
Вводятся только парентерально;
Проходят через ГЭБ;
Используют, обычно в виде монотерапии;
При тяжелых инфекциях различной локализации, на фоне иммунодефицитов; при смешанной полирезистентной флоре;
Имипинем не применяется при менингите.

Отличия меропенема от имипинема
Более активен в отношении грам(-) флоры;
Менее активен против стафило- и стрептококков, не действует на E. Faecalis;
Не разрушается почечной дегидропептидазой I;
Не обладает просудорожной активностью;
Вводится только в/в;
Не применяется при инфекциях костей и суставов, бакэндокардите.

Монобактамы
Азтреонам
Имеет узкий спектр, действует только на грам(-) флору;
Активен в отношении микроорганизмов семейства Enterobacteriacae, P. аeruginosa, в том числе нозокомиальных штаммов, резистентных к аминогликозидам, уреидопенициллинам, цефалоспоринам;
Вводится в/в (струйно) или в/м
Может вызвать желудочковые аритмии!
Может влиять на выполнение потенциально опасных видов деятельности!

Тетрациклины
Тетрациклин, доксициклин (юнидокс)
Широкоспекторные бактериостатичные антибиотики;
Препараты выбора при инфекциях, вызванных хламидиями, риккетсиями, бруцеллами, спирохетами;
При респираторных и генитальных инфекциях, вызванных микоплазмами, угревой сыпи, инфекциях ротовой полости, лептоспирозе при аллергии на пенициллины, болезни Лайма.
Высокий уровень вторичной резистентности;
Высокая вероятность нежелательных реакций (желтое окрашивание зубов у детей и т.д., антианаболический эффект, фотосенсибилизация, гепатотоксичность).

Отличия доксициклина от тетрациклина
Более активен в отношении пневмококков;
Лучше переносится;
Выше биодоступность при приеме внутрь;
Не зависит от приема пищи (солютаб);
Применяется 1-2 р/сут;
Может назначаться при ХПН
Может вводиться в/в (вибрамицин)
Наибольшая концентрация – в тканях глаз

Особые указания при использовании доксициклина
В десневой жидкости и тканях пародонта действующая концентрация сохраняется до 5 дней после прекращения приема
С целью устранения гастроэзофагеального рефлюкса запивают большим количеством воды и в течение 30-40 мин не рекомендуется ложиться или сидеть с наклоном вперед
Следует избегать инсоляции во время курса + 5 дней после прекращения приема!
Временной промежуток между приемом антацидов, препаратов Ca, Fe, Mg, некоторых продуктов, особенно творога и молока, должен составлять не менее 3 часов!

Особые указания при использовании доксициклина
Снижает эффективность эстрогенсодержащих контрацептивов
Провоцирует маточное «кровотечение прорыва»
Совместно с препаратами витамина А (ретинол, роаккутан) может повышать ВЧД (псевдоопухолевый синдром)
Лекарственная устойчивость в доксициклину перекрестная с другими тетрациклинами и левомицетином

Аминогликозиды
I поколение – стрептомицин, канамицин, неомицин;
II поколение – гентамицин, тобрамицин, нетилмицин;
III поколение – амикацин.

Широкоспекторные бактерицидные антибиотики;
Основное клиническое значение имеет активность в отношении грам(-) флоры, в том числе синегнойной палочки и ацинетобактер;
На микобактерии влияют стрептомицин, канамицин, амикацин;
1-е поколение не действует на анаэробы и пневмококк;
Малоэффективны при стрептококковых инфекциях (совместно с пенициллинами), при сальмонеллезах и шигеллезах.

Фармакокинетика
Не всасываются в ЖКТ, вводятся парентерально;
Могут использоваться местно (в т.ч. в глазных мазях и каплях)
Плохо проникают в ткани: легких, СМЖ, желчь;
Хорошо проникают в почки, внутреннее ухо, через плаценту;
Не метаболизируясь выводятся только с мочой;
Действуют быстрее β-лактамов.

Принципы дозирования
Доза рассчитывается исходя из должной массы тела;
Зависит от функции почек, возраста, локализации инфекции;
При менингите, пневмонии, сепсисе – дозы максимальные; при пиелонефрите, бакэндокардите – средние; очень высокие при муковисцидозе и ожогах (нарушение распределения).
Желателен терапевтический лекарственный мониторинг.
Кратность применения
Лучше всего в/в капельно 1 р/д;
2-3 р/д при эндокардите, менингите, в период новорожденности.

Побочные эффекты
Ототоксичность;
Вестибулотоксичность;
Нефротоксичность;
Нервно-мышечная блокада.
Профилактика побочных эффектов
Не превышать максимальные дозы;
Контролировать функцию почек, слух;
Соблюдать максимальную длительность терапии: 7-10 дней, при бакэндокардите – 14 дней, при туберкулезе – 2 мес;
Не назначать одновременно 2 аминогликозида, не заменять один другим, если первый применялся 7-10 дней;
Повторный курс через 4-6 недель.

Макролиды
I – олеандомицин, эритромицин;
II – рокситромицин (рулид), спирамицин, мидекамицин (макропен), кларитромицин;
III – азитромицин (сумамед).

Макролиды
Нарушают синтез белка;
Обладают противовоспалительным, иммуностимулирующим и мукорегуляторным действием.
Наиболее активны в отношении Гр+кокков и внутриклеточных возбудителей;
Кларитромицин против Н.pylori и M. avium;
Азитромицин против H. Influenzae;
Спирамицин, азитромицин активны в отношении токсоплазм.

Противовоспалительное действие (снижают количество интерлейкинов IL-1,IL-2,IL-8, снижает TNF-альфа, активацию и хемотаксис полиморфонуклеарных лейкоцитов, а также увеличивают количество IL-10 (противовоспалительного цитокина), повышает фагоцитоз и усиливает активность клеток-киллеров)
Ослабление бронхиальной гиперчувствительности у больных астмой
Бронхолитический эффект
Подавление образования слизи

Постантибиотический эффект
Постантибиотический эффект - это персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом
Fuursted K., Knudsen J.D., Petersen M.B., et al. Comparative study of bactericidal activities, postantibiotic
effects and effects on bacterial virulence of penicillin G and six macrolides against Streptococcus pneumoniae.
Antimicrob. Agents Chemother., 1997, 41: 781-784.
Общее антибактериальное действие препарата усиливается и
пролонгируется.

Фармакокинетика
Применяются внутрь, в/в, местно;
Тканевые антибиотики, создают высокие концентрации в тканях и органах, в том числе внутриклеточно;
для II и III поколения характерна энтерогепатическая циркуляция;
угнетают микросомальные ферменты печени:
1) Слабо – спирамицин, джозамицин, мидекамицин;
2) Средне – кларитромицин, рокситромицин, азитромицин;
3) Сильно – эритромицин.
При печеночной недостаточности – коррекция дозы, кроме азитромицина, кларитромицина.

Побочные эффекты
Диспепсия;
Повышение уровня печеночных трансаминаз;
Нейротоксичность;
Удлинение интервала QT;
Флебиты, тромбофлебиты (при в/в введении);
Повышение риска летального исхода у лиц с ИБС на фоне приема кларитромицина,
Психические нарушения (кларитромицин),
Ототоксичность (азитромицин)

Низкий риск развития
побочных эффектов
0
0,5
1
1,5
2
2,5
Тошнота
Понос
Боли в животе
Головная боль
Сыпь
Диспепсия
Нарушение вкуса
Частота развития побочных эффектов (%)
Coles SJ, Macklin JM, Humphreys JM. In: Scientific posters presented at the international conference on the
macrolides, azalides and streptogramins. Lisbon, Portugal - January 1996; Poster No. 14.05: VI/8-9.

Показания к применению
Стрептококковые инфекции;
Инфекции ВДП и НДП;
Дифтерия;
Коклюш;
Ородентальные инфекции;
Кампилобактериоз;
Инфекции кожи и мягких тканей;
Внутриклеточные инфекции;
Токсоплазмоз, криптоспорадиоз (спирамицин)
Малярия,
ЗППП, в т.ч. сифилис
Профилактика менингита у контактных лиц

ЛИНКОЗАМИДЫ (линкомицин, клиндамицин)
бактериостатический эффект,
ингибируют синтез белка.
Спектр активности грам(+) кокки (стафилококки), фузобактерии, актиномицеты, грам(-) анаэробы, пигментобразующие анаэробы и др.).
Клиндамицин активнее линкомицина.
Биодоступность клиндамицина выше (90%) и не зависит от приема пищи.
Высокие концентрации в костной ткани.

Нежелательные реакции.
Боли в животе, диарея, тошнота, рвота, глоссит.
Псевдомембранозный колит.
При подозрении на псевдомембранозный колит (жидкий стул с примесью крови) - отмена препарата, проведение ректороманоскопии, коррекция водно-электролитного баланса, назначение антибиотиков, активных против C. difficile (метронидазол или ванкомицин).

Клиндамицин
Хорошо проникает практически во все среды и биологические жидкости организма*, ОЧЕНЬ легко проходит в грудное молоко!
Используется в виде гидрохлорида, фосфата и пальмитата.
Клиндамицина фосфат в сальных железах переходит в активный клиндамицин, к-й может всасываться в системный кровоток!
При интравагинальном использовании возможны нарушения менструального цикла, аномальные маточные кровотечения, прерывание беременности, пиелонефрит

ГЛИКОПЕПТИДЫ (ВАНКОМИЦИН).
Спектр: грам(+) аэробные и анаэробные микроорганизмы: стафилококки (MRSA, MRSE), стрептококки, энтерококки, клостридии (включая C. difficile).
Вводится в/в капельно или внутрь (при псевдомембранозном колите).
Показания
инфекции, вызванные MRSA, энтерококками, резистентными к ампициллину и аминогликозидам.
Тяжелые инфекции ЧЛО.

.
Тейкопланин (таргоцид) – пролонгированный антибиотик-гликопептид (ПД – 12-24 ч).
ВАЖНО: при инфекциях кожи, мягких тканей, дых.путей, МВП - 400 мг в/в в 1-й день, затем 200 мг 1 р/д в/в или в/м при ; при тяжелых инфекциях костей, суставов, бак.эндокардите – 400 мг каждые 12 ч первые 3 дозы, затем 400 мг в/в 1 р/д
Телаванцин – полусинтетическое производное ванкомицина. Используется при осложенных инфекциях кожи и мягких тканей, ИВЛ-пневмонии. Кардиотоксичен! Нефротоксичен! Повышает риск кровотечений на фоне гепарина. Может вызвать псевдомембранозный колит.

Побочные эффекты
нефротоксичность,
головокружение, головная боль,
снижение слуха, вестибулярные нарушения.
При быстром в/в введении - покраснение лица, туловища, кожный зуд, боль за грудиной, тахикардия, артериальная гипотензия.
В месте введения - флебиты, боль, жжение.

Синтетические противомикробные средства
МЕТРОНИДАЗОЛ
Антианаэробный препарат.
Действует на спорообразующие (клостридии, включая С. difficile) и неспорообразующие анаэробы.
Активен в отношении простейших (трихомонады, лямблии, амебы и др.) и H. Pylori.
Вводится внутрь, внутривенно и местно

Побочные эффекты
Со стороны ЖКТ: глоссит, стоматит, металлический привкус, ксеростомия, тошнота, анорексия.
Нейротоксичность: нарушение координации движений, раздражительность, бессонница, тремор, судороги.
Иногда транзиторная нейтропения, тромбоцитопения.
Дисульфирамоподобный эффект.
Тератогенный эффект.

Показания к применению.
Анаэробные инфекции;
инфекции кожи, мягких тканей, костей;
абсцессы мозга;
эрадикация H. pylori,
протозойные инфекции (трихомониаз, лямблиоз, амебиаз);
псевдомембранозный колит;
периоперационная антибиотикопрофилактика в абдоминальной хирургии и гинекологии.
В сочетании с β-лактамами применяется при одонтогенной инфекции (пульпит, периодонтит), выбор при язвенном гингивите.

ХИНОЛОНЫ И ФТОРХИНОЛОНЫ

ФТОРХИНОЛОНЫ
Спектр активности: грам(+) кокки (кроме MRSA), грам(-) энтеробактерии (кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, протей), синегнойная палочка (ципрофлоксацин, левофлоксацин), внутриклеточные микроорганизмы (кампилобактеры, легионеллы, хламидии, микоплазмы – левофлоксацин, моксифлоксацин); анаэробы (моксифлоксацин), микобактерии туберкулеза (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин).
Фармакокинетика: высокая биодоступность при приеме внутрь;
хорошо проникают в различные органы и ткани, создавая высокие внутриклеточные концентрации;
Длительный T1/2, назначаются 1-2 раза в сутки.

Нежелательные реакции.
Диспепсия.
Редко: удлинение интервала QT (реже вызывает моксифлоксацин),
Фотосенсибилизация (часто - ломефлоксацин, спарфлоксацин, не обладает моксифлоксацин ),
тендиниты, артропатии.
Противопоказаны
беременным и кормящим женщинам, в связи с торможением у плода развития хрящевой ткани.
Фторхинолоны запрещены для применения у детей.

Показания
Инфекции мочевыводящих путей (ИМП)
Инфекции нижних отделов дыхательных путей (ИНДП)
Остеомиелит
Инфекции кожи и мягких тканей
Инфекции желудочно-кишечного тракта
Внутрибрюшные инфекции
(в комбинации с метронидазолом)
В стоматологии чаще используется
ципрофлоксацин (реже офлоксацин). Должен быть
альтернативой при челюстном
остеомиелите синегнойной этиологии,
абсцессах, флегмонах, лимфаденитах и др.