Хромосомные болезни

Как часто встречается хромосомная патология?

Частота хромосомных аномалий в разных выборках
Кузнецова Т.В. Баранов В.С. Санкт-Петербург

Образование яйцеклеток

Второе деление
Первое деление
Созревание яйцеклетки происходит уже в фаллопиевой трубе
8-10 недель беременности

Продолжительность полного сперматогенеза у мужчин составляет примерно 73—75 дней

Возможно возникновение мозацицизма
46, ХХ [15]; 45Х[35]

Хромосома
это интенсивно окрашенное тельце, общая длина молекулы ДНК в хромосоме человека (средней по размерам) достигает примерно 4 см, а суммарная длина этих молекул в клетке с диплоидным (двойным) набором — около 180 см. Благодаря спирализации ДНК и упаковке белками молекула ДНК укорачивается примерно в 5000 раз.

Хромосомный набор у человека принято разделять на семь групп:
А (1, 2, 3 пары хромосом),
В (4, 5 пар),
С (6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 пар, а хромосома X по размеру сходна с хромосомами 6 и 7),
D (13, 14, 15),
Е (16, 17, 18),
F (19, 20),
G (21, 22 пары хромосом и Y-хромосома)

В зависимости от расположения центромеры хромосомы бывают:
3) акроцентрические — центромера расположена близко к концу хромосомы и одно плечо значительно короче другого.
1) метацентрические — центромера расположена по середине и плечи примерно равной длины;
2) субметацентрические — центромера смещена от середины хромосомы и одно плечо несколько короче другого;

Правила хромосом
1. Правило постоянства числа хромосом — соматические клетки организма каждого вида имеют строго определенное число хромосом (у человека 46, у кошки — 38, у мушки дрозофилы — 8, у лошадиной аскариды — 2, у собаки — 78, у курицы — 78).
2. Правило парности хромосом — каждая хромосома в соматических клетках с диплоидным набором имеет такую же гомологичную (одинаковую) хромосому, идентичную по размерам, форме, но не одинаковую по происхождению: одну — от отца, другую — от матери.
3. Правило индивидуальности хромосом — каждая пара хромосом отличается от другой пары размерами, формой, которая зависит от расположения центромеры, чередованием светлых и темных полос, которые выявляются при дифференциальной окраске.
4. Правило непрерывности -- перед делением клетки ДНК удваиваются и к каждой из двух исходных нитей достраиваются по принципу комплементарности новые нити ДНК, в результате образуются две молекулы ДНК, из которых получаются две сестринские хроматиды. После деления в дочерние клетки попадает по одной хроматиде, таким образом, хромосомы непрерывны: хромосома от хромосомы.

Материал для цитогенетического анализа
Кровь (лейкоциты) 1 неделя
Костный мозг
Фибробласты кожи
Пренатальный материал
Ворсины хориона 1 неделя
Плацента 1 неделя
Амниоциты 3 недели
Пуповинная кровь 1 неделя

ИДИОГРАММА

Кариологический анализ
(Fish-метод)

Хромосомные перестройки

Хромосомные болезни
могут быть обусловлены количественными аномалиями хромосом - геномные мутации (трисомия, моносомия, триплоидия и т.д.)
а также структурными аномалиями хромосом - хромосомные аберрации
(делеция, транслокация, инверсия и т.д.)

Теории возникновения клинических проявлений хромосомных болезней
Теория специфического фенотипа – почти при каждой хромосомной патологии имеются специфические особенности
Нарушение баланса хромосомного материала (снижение жизнеспособности, иммунитета, онкологические заболевания)

Клинические синдромы характерные для хромосомных болезней
Специфический фенотип
Врождённые пороки развития (чаще МВПР)
Отягощённый акушерский и семейный анамнез
Снижение интеллекта и психологические особенности
Признаки недоразвития плода

Хромосомные болезни с изменением числа хромосом
Трисомии по аутосомам:
по 8-й хромосоме
по 9-й хромосоме
по 13-й хромосоме — синдром Патау.
по 14-й хромосоме
по 18-й хромосоме — синдром Эдвардса;
по 21-й хромосоме — синдром Дауна
по 22-й хромосоме

Синдром Дауна (трисомия 21)
Частота в популяции 1:600 – 1:800
(среди детей с умственной отсталостью 10 – 12%)
Критический регион 21q22
93% - регулярная трисомия
2-3% - мозаицизм
4-5% - транслокации

Болезнь Дауна (47,XX,+21)

Болезнь
Дауна
(47XY, +21)

Примеры хромосомных аберраций
4q-
5p-
Синдром «кошачьего крика»
Умственная отсталость
Микроцефалия
Поперечная ладонная складка
Низко расположенные деформированные ушные раковины
Антимонголоидный разрез глаз

Синдром Прадера-Вилли
маленький и ослабленный ребенок при рождении, резкое усиление аппетита в 2-3 года, умственная отсталость, мышечная гипотония, ожирение, гипогонадизм, низкий рост, акромикрия – непропорционально короткие дистальные участки конечностей
75-80 % случаев связаны с микроделецией 15q11-q13 отцовской хромосомы
20-25% случаев связаны с одно родительской дисомией по хромосоме 15 (материнской)
кандидатный ген импринтирован на материнской хромосоме

Синдром Энгельмана
или «счастливой куклы»
До года диагностируется редко
Гипоплазия средней трети лица
Прогения
Макростомия
Недоразвитие речи
Частые продолжительные приступы смеха
Характерная атактическая подпрыгивающая походка

Синдром Энгельмана
Косоглазие
Слюнотечение
Стереотипные игры
Импульсивное поведение
Малая потребность в сне
Гиперактивность
Стремление к социальным контактам
Нет периода деградации

Velo-cardio-facial syndrome (CATCH)
Делеция 22q11.2
C - кардиальные пороки - 84 %
A – аномалии лица - 100 %
T – тимус гипоплазия
C – расщелина нёба 50-90 %
H – гипокальцемия 51 %

OMIM 192430
Умственная отсталость разной степени - 60 %,
пороки мочеполовой системы -16 %

В Японии частота CATCH синдрома 1:4000-5000 живорождённых (Yagi H, 2003)
Частота синдрома в России неизвестна
Вероятные причины:
- недостаточная информированность специалистов
- не использование клинико- генеалогического метода
описание фенотипа пробанда,
осмотр родственников,
составление родословной

Полисомии по половым хромосомам

47,XYY

53,XXXXXXXXX

Синдром Кляйнфельтера
47,XXY

Синдром Кляйнфельтера
47,XXY
Цитогенетик
Гайнер Т.А.,
лаборатория
ГНОКДЦ

48, ХХХУ

Цитогенетические нарушения при синдроме Шерешевского–Тернера

45,X Синдром Шерешевского-Тернера

Применение кариологического анализа
Диагностика хромосомных заболеваний
Онкологические и онкогематологические заболевания
Нестабильность хромосом
Маркёрные хромосомы
Маркёры радиационных воздействий