Хронические гепатиты

Основные функции печени
Печень – центральный орган биохимического гомеостаза организма
Обмен белков
Обмен углеводов
Обмен жиров
Обмен билирубина
Обмен ферментов, гормонов и витаминов
Обезвреживание эндогенных и экзогенных токсинов
Синтез и секреция желчи

Метаболизм
углеводов
Глюкоза
Галактоза
Фруктоза
Манноза
Пентозы
Лактат
Глицерин
Гликоген
Метаболизм
аминокислот
Аминокислоты
Мочевина
Метаболизм белков
Липопротеины
Альбумин
Факторы коагуляции
Гормоны
ферменты
Метаболизм
липидов
Жирные кислоты
Жиры
Кетоновые тела
Холестерин
Желчные кислоты
Витамины
Биотрансформация
Лекарственные
вещества
Стероидные гормоны
Желчные пигменты
Этанол
Печень ответственна за биосинтез, депонирование, конверсию, экскрецию веществ
Обмен веществ в печени

Определение хронического гепатита
Хронический гепатит – группа заболеваний печени, вызываемые различными этиологическими факторами, характеризующиеся различной степенью выраженности воспалительного процесса в печени, протекающие без улучшения, по меньшей мере 6 месяцев и проявляющееся гепатоцеллюлярным некрозом и/или лимфоплазмацитарной и макрофагальной инфильтрацией портальных трактов и умеренным фиброзом

Этиология гепатитов
Первое место среди этиологических факторов хронического гепатита занимают вирусы гепатитов и чаще всего это вирусы гепатита В, С и D.
Наследственно детерминированный аутоиммунный процесс (аутоиммунный гепатит).
Лекарственно-индуцированные поражения печени. Лекарственный гепатит чаще вызывают антибиотики (тетрациклин, левомицетин, гентамицин, эритромицин, олеандомицин, рифампицин, нитроксолин, сульфасалазин и др), фторотан, психотропные средства, противотуберкулезные препараты, НПВС, гормоны, анаприлин, непрямые антикоагулянты, салуретики, Н2-блокаторы, йодсодержащие контрастные вещества, метилдопа, парацетамол, метотрексат, препараты железа и др.
Профессиональные гепатиты, т.е. развивающиеся вследствие хронической интоксикации на производстве (хлорированные углеводороды, хлорированный нафталин и дифениламин, бензол и его производные, свинец, ртуть, золото, марганец, мышьяк, фосфор и др.)
Криптогенные гепатиты, т.е вызванные не известными факторами. Чаще всего ими являются не идентифицированные на сегодняшний день вирусы.

Лос-Анджелесская классификация гепатитов
По этиологии
1. Хронический вирусный гепатит.
2. Неопределенный хронический вирусный гепатит.
3. Аутоиммунный гепатит
4. Лекарственно-индуцированный хронический гепатит.
5. Криптогенный гепатит (неустановленной этиологии).

По Лос-Анджелесской классификации алкоголь исключен из этиологических факторов развития гепатита, что объясняется тем, что "вызываемая им прогрессирующая печеночная недостаточность имеет иную морфологическую характеристику" (Desmet V. и соавт., 1994). По Лос-Анджелесской классификации заболевания печени, вызываемые алкоголем выделяют в отдельную рубрику – алкогольная болезнь печени:
алкогольный стеатогепатит и
алкогольный цирроз печени

Следует помнить !
В структуре хронических болезней печени преобладают вирусные и алкогольные поражения (70-80%)
Нередко наблюдаются смешанные поражения печени (вирус + алкоголь, алкоголь + лекарство, вирус + ожирение и т.д.)
Любые лекарственные препараты, в т.ч. применяющиеся для лечения болезней печени, могут выступать в роли факторов развития гепатита

Способы передачи вируса
Гепатиты В, D, С, F, G, TTV - через кровь (парентеральный способ).

ПАТОГЕНЕЗ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ

Модель вируса гепатита В

Особенности патогенеза ХВГ В
Вирус гепатита В не оказывает прямого цитопатогенного эффекта на гепатоциты
Основной мишенью иммунной агрессии являются HbcAg, HbeAg, печеночные аутоантигены, против которых направлена цитотоксичность Т-лимфоцитов и антителозависимая клеточная цитотоксичность больного
Мутантные вирусы изменяют состав сывороточных антигенов, что поддерживает репликацию и деструкцию гепатоцитов продолжительное время
Репликация вируса может происходить не только в печени, но и в мононуклеарных клетках, половых и слюнных железах, щитовидной железе, которые также становятся мишенями иммунологической агрессии

Модель вируса гепатита С

Особенности патогенеза ХВГ С
НCV обладает прямым цитолитическим действием, вызывающим распад гепатоцитов и повышение инфицированных гепатоцитов
Антигены НСV обладают слабой иммуногенностью и не индуцируют выраженных иммунопатологических реакций
Гуморальный иммунный ответ при гепатите С выражен слабо

Алкогольная болезнь печени
Алкоголь – сильный гепатотоксичный яд. При хроническом поступление алкоголя нарушается способность печени его обезвреживать.

Избыток липидов и
нейтрального жира
Блокада удаления
липидов из печени
Гиперфункция:
Гепатомегалия
Гиперлипидемия
Жировой гепатоз
Накопление
ацетальдегида:
Стимуляция ПОЛ Накопление свободных
радикалов
Повреждение гепатоцитов
Усиление холестаза
Перивенулярный
алкогольный гиалин
тельца Меллори
(микроскопически)
Снижение синтеза
ДНК в гепатоцитах,
альбумина и белков
печени
Образование
алкогольного гиалина:
Усиление аутоиммунных
реакций
Гиперпродукция цитокинов
Поддержание воспаления
Стимуляция
процессов
фиброгенеза
(цирроза)
Некроз гепатоцитов
Патогенез алкогольного поражения печени

Механизмы медикаментозного поражения печени
прямое токсическое действие препарата на клетки печени
токсическое действие метаболитов лекарственных средств
иммуноаллергические поражения печени
митохондри-альная токсичность
Прямое повреждение холангиоцитов
Активация апоптоза

Печень принимает на себя основной удар в первую очередь при пероральном приеме лекарств, особенно обладающих выраженным эффектом «первого пассажа».

Особенности патогенеза
хронического аутоиммунного
гепатита
Угнетение
Т-супрессорной
популяции
лимфоцитов
гепатит
Стимуляция
цитолиза
лимфоцитами-
киллерами
печени
Появление
антител к ядрам,
митохондриям,
гладким мышцам,
специфическому
липопротеиду
гепатоцитов

Должны отсутствовать иммунологические (серологические) признаки гепатитов В, С, D.
Наличие гипергаммаглобулинемии, типичных антигенов гистосовместимости (В8, DR3, DR4),
Сочетание с другими аутоиммунными болезнями (тиреоидит, неспецифический язвенный колит, синдром Шегрена и др.)
Особенности течения
хронического аутоиммунного
гепатита

Наличие аутоантител: антинуклеарные антитела ( ANA), антитела к микросомам печени и почек (анти-LKM), антитела к гладкомышечным клеткам (SMA), растворимым печеночным (SLA) и печеночно-панкреатическим (LP) антигенам
Особенности течения
хронического аутоиммунного
гепатита

Антимитохондриальные антитела (АМА) при этом виде гепатита отсутствуют.
Быстрая положительная реакция на кортикостероиды и иммуносупрессивную терапию
Особенности течения
хронического аутоиммунного
гепатита

- заболевание печени с характерными для хронического гепатита морфологическими изменениями при исключении вирусной, аутоиммунной и лекарственной этиологии.
Хронический криптогенный гепатит

Клинические синдромы при ХГ:
Астено-вегетативный
Диспепсический
Абдоминально-болевой
Иммуновоспалительный
Геморрагический
Холестатический
Синдром гиперспленизма
Отечно-асцитический

Следует помнить !
Печень не болит! Болевые рецепторы есть:
- в капсуле (травма, быстрое расширение)
- стенке крупных желчных протоков (камень, нарушение моторики)
Болезни печени часто вообще не имеют никаких клинических проявлений
Диагностика любого заболевания печени требует специального лабораторно-инструментального обследования

Отеки при заболеваниях печени
Механизм:
снижение белковосинтетической
функции печени
падение сывороточного уровня
альбумина
отеки могут усиливаться у пациентов
с гепаторенальным синдромом
вследствие развития гипергидратации и резкого повышения проницаемости сосудистой стенки

Функциональное состояние печени (основные биохимические синдромы):
Синдром цитолиза
Синдром мезенхимального (иммунного) воспаления
Синдром холестаза
Синдром печеночно-клеточной недостаточности
Синдром гиперазотемии

Биохимические синдромы
Синдром цитолиза – некроз гепатоцитов с повреждением их мембран: повышение трансаминаз: АСТ – чаще при токсическом поражении, АЛТ – чаще при вирусном поражении, повышение глутаматдегидрогеназы (ГДГ)
Синдром холестаза – повышение конъюгированного билирубина, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП) , холестерина, В-липопротеидов, желчных кислот

Биохимические синдромы
Синдром мезенхимального воспаления – повышение показателей тимоловой пробы, гипергаммаглобулинемия, иммуноглобулинемия
Синдром печеночно-клеточной недостаточности – нарушение синтетической функции печени (гипоальбуминемия, гипопротромбинемия, гипотрансферринемия и т.д.)
Синдром гиперазотемии – увеличение азота крови

Полуколичественные системы учета степени фиброза печени при определении стадии хронического гепатита (V. Desmet с соавт. 1994)

Клинически активность некровоспалительного процесса в печени оценивается по уровням АЛТ

Индекс гистологической активности процесса в печени (индекс Knodel)

0 – фиброз отсутствует
1 – слабо выраженный перипортальный фиброз
2 – умеренный фиброз с порто-портальными септами
3 – выраженный фиброз с порто-центральными септами, развитие цирроза печени
Степень выраженности фиброза

- минимальная
- умеренная
- выраженная
Степень активности печеночного процесса

Фаза течения
- обострения
- неполной ремиссии
- полной ремиссии
- непрерывно рецидивирующее течение Стадия заболевания
- компенсации
- субкомпенсации
- декомпенсации
Наличие и характер осложнений

Клинические синдромы:
Астено-вегетативный синдром
Желтушный синдром
Иктеричность склер

Объективное обследование
Иктеричность видимых слизистых и кожных покровов
Сосудистые звездочки (телеангиоэктазии телеангиоэктазии) на коже шеи, плеч, груди, спины
«Печеночные» ладони (эритема тенара и антитенара на фоне бледной ладони)
«Малиновый» язык
Гепатомегалия, уплотнение и чувствительность печени при пальпации
Возможно развитие (при тяжелом течении) кожного зуда, портальной гипертензии, «печеночного» запаха изо рта, энцефалопатии
Асцит

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С
Иктеричность склер
Желтушность кожи, зуд, расчесы
Немотивированная слабость, астения, телеангиоэктазии

Холестатический гепатит
ЖЕЛТУХА ПРИ ХОЛЕСТАЗЕ

Холестатический гепатит
ПИГМЕНТАЦИЯ КОЖИ ПРИ ХОЛЕСТАЗЕ

Холестатический гепатит
РАСЧЕСЫ КОЖИ ПРИ ХОЛЕСТАЗЕ

Холестатический гепатит
КСАНТОМЫ ПРИ ХОЛЕСТАЗЕ (I)

Холестатический гепатит
КСАНТОМЫ ПРИ ХОЛЕСТАЗЕ (II)

Инструментальная диагностика ХГ
УЗИ печени, селезенки
Сцинтиграфия печени
Пункционная биопсия печени
Вместо биопсии сейчас рекомендуют использовать:
Исследование сывороточных маркеров некроза (Fibrotest)
Эластометрия (Fibroscan)

Заболевания печени на клеточном уровне

В отсутствие фиброза и при легком фиброзе (стадия < 2 по системе METAVIR или стадия < 3 по системе Исхака), когда лечение обычно еще не показано, биопсию можно использовать для наблюдения за динамикой изменений в печени. Для этого биопсию проводят каждые 4-5 лет

- учитывает в баллах следующие морфологические компоненты хронического гепатита:
перипортальные некрозы гепатоцитов, включая мостовидные - оцениваются от 0 до 10 баллов;
внутридольковые фокальные некрозы и дистрофия гепатоцитов - оцениваются от 0 до 4 баллов;
Индекс гистологической активности (ИГА) процесса ("индекс Knodell«)

воспалительный инфильтрат в портальных трактах - оцениваются от 0 до 4 баллов;
фиброз - оцениваются от 0 до 4 баллов. ИГА от 1 до 3 баллов свидетельствует о наличии "минимального" хронического гепатита.
Индекс гистологической активности (ИГА) процесса ("индекс Knodell«)

при нарастании активности (ИГА 4 - 8 баллов) можно говорить о "мягком" хроническом гепатите. ИГА в 9-12 баллов характерен для "умеренного", а в 13 - 18 баллов - для "тяжелого" хронического гепатита.
Индекс гистологической активности (ИГА) процесса ("индекс Knodell«)

Индекс гистологической активности (ИГА) процесса ("индекс Knodell«) и диагноз хронического гепатита

Морфологические изменения в печени у больного с хроническим гепатитом В
Некроз гепатоцитов
Нормальная структура печени

До начала лечения обязательно определяют генотип вируса, чтобы установить продолжительность терапии и вероятность успеха

Тест на вирусную нагрузку
предназначен для того, чтобы определить, является ли пациент активно инфицированным ВГС. Ранее вирусная нагрузка измерялась в количестве копий вируса. В настоящее время ее обычно измеряют в Международных Единицах на мл (МЕ/мл).

Тест на вирусную нагрузку
ВН определяют измеряя количество РНК, или генетического материала вируса гепатита С в крови.
Наличие вирусных РНК в крови указывает на то, что вирус активно репродуцируется и инфицирует новые клетки.
Тест проводят после обнаружения антител на ВГС. При этом измеряют количество РНК вируса гепатита С в миллилитре крови.

Типы тестов на ВН
Качественные тесты - это тесты, определяющие наличие РНК ВГС в крови.
Количественные тесты позволяют измерить количество вируса в 1 мл крови.

Виды тестов на ВН
Полимеразная цепная реакция (ПЦР)
Метод разветвлённой ДНК (р-ДНК)
Метод транскрипционной амплификации (ТМА)

Интерпретация
Вирусная нагрузка бывает высокой и низкой. Она может быть выражена в количестве копий вируса на мл
низкая: менее 2 миллионов копий
высокая: более 2 миллионов копий,
или в Международных Единицах на мл (МЕ/мл)
низкая: менее 800,000 МЕ/мл
высокая: более 800,000 МЕ/мл.

Для острого гепатита не свойственны следующие проявления:
печеночные знаки
стойкая спленомегалия
системность поражения
гипоальбуминемия
гипергаммаглобулинемия
высокие показатели тимоловой пробы
положительные аутоиммунные пробы
Дифференциальный диагноз ХГ с затянувшимся острым гепатитом

Лечение хронических гепатитов

Общие подходы к лечению болезней печени
Этиотропное лечение – направленное на причину болезни (интерферон-α при гепатите С)
Патогенетическое лечение – направленное на механизм развития болезни (преднизолон при аутоиммунном гепатите)
Симптоматическое лечение – направленное на отдельные проявления болезни (фуросемид при асците)

Лечение хронического вирусного гепатита
Основные ориентиры:
тип вируса
стадия его развития
степень активности воспалительного процесса
Морфологические
изменения в ткани печени
степень нарушения
функции печени

Этиопатогенетическая терапия хронических вирусных гепатитов:
противовирусные средства, нарушающие репликацию вируса
гепатопротекторы
иммуномодулирующие препараты, изменяющие иммунный ответ
препараты, улучшающие метаболические процессы в печени
дезинтоксикационные средства

Для лечении ХВГ В используются три группы препаратов
Интерфероны – интерферон-альфа 2а и 2в, пегилированный интерферон
Аналоги нуклеозидов – ламивудин (зеффекс), адефовир, фамцикловир и др.
Иммуностимуляторы – тимозин-альфа, вакцины НBV, интерлейкин- 12

Эффективность лечения
Снижение ВН во время лечения свидетельствует о том, что лечение эффективно.
Если лечение приводит к неопределяемому уровню вирусной нагрузки, говорят, что оно дало полный вирологический ответ.

Успех лечения
в значительной мере
зависит от:
Лечение интерфероном
правильности выбора
противовирусного препарата
дозы
препарата
длительности
терапии
использования комбинации
с другими препаратами

Механизм действия интерферона
ингибируют синтез макромолекул, участвующих в репликации компонентов вируса
повышает активность клеточного и гуморального звеньев иммунитета, направленных на нейтрализацию вируса или на уничтожение пораженных им клеток печени
IFN

Показания к назначению терапии интерферонами при ХВГ
IFN
наличие
маркеров
репликации
короткий
анамнез
высокая
ферментемия
лобулярные
и перипор-
тальные
некрозы
в печени
низкий
уровень
ДНК HBV
отсутствие
суперин-
фицирования HDV

тяжелая
печеночно-
клеточная
недостаточность
Основные противопоказания к назначению интерферонов
IFN
злокачественная
опухоль
противопоказан при:
гипер-
чувствитель-
ности
к препарату
беременность
лейко- и
тромбоцито
пения
сопутствующие
аутоиммунные
заболевания
СПИД
наркомания

Частота побочных эффектов терапии интерфероном (%)

Тактика при хроническом гепатите C,
вызванном вирусом генотипа 1

Рекомендации по лечению
Для повышения эффекта лечения и уменьшения побочных действий предложено сочетать ИФ с цитокинами в виде лейкинферона в состав которого входит интерлейкин 1, ФНО и ряд других факторов. Назначают 1 - 3 раза в неделю парентерально или в виде ректальных свечей в течение 8 - 12 недель чередуя его с a-ИФ в дозе 1 - 1,5 млн. ед. внутримышечно или подкожно, курс 1 - 4 мес., интервал - 4 - 24 недели.

Рекомендации по лечению
Вопрос о лечении решается индивидуально, с учетом тяжести поражения печени, сопутствующих заболеваний, риска тяжелых побочных эффектов и вероятности успеха лечения

Благоприятный вирусологический ответ (БВО) без значительного фиброза, метаболического синдрома, коинфекции ВИЧ – срок терапии 16 недель
Нет БВО, повторно тестируем на 12 неделе, если есть динамика уменьшения вируса – продолжительность лечения увеличиваем до 48 недель.
Конечная цель – УВО (устойчивый вирусологический ответ)
Длительность терапии:

Критерии эффективности противовирусной терапии ХВГ С
Значительное
снижение или
нормализация
уровня
трансаминаз
Отсутствие
клинических
признаков
болезни
Отсутствие
HCV-РНК
ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Клинико-биохимическая ремиссия характеризуется
NB! Полная ремиссия подтверждается
гистологическими данными

Пациентам с позитивной РНК HCV и нормальными показателями аминотрансфераз в настоящее время не рекомендуется назначать терапию интерфероном,
их необходимо обследовать каждые 4-6 месяцев

Лечение хронического алкогольного гепатита
1. Витаминотерапия (В12, В1, B6, РР, фолиевой кислоты или комбинированных препаратов).
2. Гепатопротекторы.
3. Кортикостероиды при тяжелом гепатите либо у пациентов с энцефалопатией для снижения летальности (40 мг преднизолона в течение 4 нед. или пульс–терапия).

Лечение хронического алкогольного гепатита
4. При развитии цирроза основные усилия должны быть сосредоточены на профилактике и лечении его осложнений (кровотечения из варикозных вен пищевода, асцита, печеночной энцефалопатии).
5. Методом выбора при фульминантной форме ОАГ, а также у некоторых больных с алкогольным циррозом печени может быть трансплантация печени при условии минимум 6-месячной абстиненции.

Примеры гепатопротекторов
Фосфоглив в/в струйно 2,5 г х 2 р в день (10-30 дней), по 2 капс. Х 3-4 р в день
Ессенциале Н 2 капс х 3 р в день,
10,0 в/в на аутокрови 1 р в день №14

Лечение хронического холестатического гепатита
Урсодезоксихолевая кислота (Урсофальк) (10-15 мг/кг/сут)
Гептрал (адеметионин) по 400-800 мг в сутки в/м, в/в, или по 2-3 табл в день
Гепатофальк-планта по 1 капсуле 3 раза в сутки, гепабене по 1 капсуле 3 раза в сутки, легалон по 1-2 капсуле 3 раза в сутки
Дезинтоксикационная терапия

Лечение аутоиммунного гепатита
Используют две схемы лечения: монотерапия ГКС и сочетание ГКС с азатиоприном или 6 - меркаптопурином.

Осложнения хронических гепатитов:
дискинезия желчевыводящих путей
цирроз печени
рак печени
печеночная кома