Иммунопатогенез новой коронавирусной инфекции COVID-19

Коронавирусная инфекция (COVID-19) – острое вирусное заболевание, вызываемое РНК- геномным вирусом SARS-CoV-2, симптомы которого варьируют от лихорадки и затрудненного дыхания до острого респираторного расстройства и полиорганной недостаточности.

в мире
в России
в Самарской области
Состояние проблемы на сегодняшний день
SARS-CoV-2 приводит к отеку альцеолоцитов.
Надежный ответ Т-клеток является центральным звеном в борьбе с инфекцией
Плохой ответ Т-клеток вызывает гиперактивацию врожденных иммунных ответов
Пациенты умирают от цитокинового шторма и полиорганной недостаточности
https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2020105896
Что случилось с пациентами с COVID-19?

макрофаг
дендритная клетка
нейтрофил
лимфоцит
Внедрение

СПОСОБЫ ПРОНИКНОВЕНИЯ В КЛЕТКУ:
Внедрение
Антителозависимое усиление (ADE)
Ретроградный аксональный транспорт
Ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE 2)

Внедрение
Антителозависимое усиление (ADE)
Ретроградный аксональный транспорт
Могут быть продуцированы незащищающие противовирусные антитела, усиливающие проникновение вируса в клетки, экспрессирующие рецептор Fc для иммуноглобулинов.
Присутствие анти-спайк-IgG способствует привлечению провоспалительных макрофагов и повреждению легких.
Миграция вируса по черепным нервам, хемо- и механорецепторам легких к стволу мозга и, соответственно, к кардиореспираторному центру через синапс-связанный путь.
SARS-CoV-2 демонстрирует потенциал транс-синаптической миграции через обонятельный нерв в ствол мозга, что может вести к потере спонтанной респираторной функции в рамках тяжелого COVID-19.

Внедрение
Связывание S-белка с ACE-2 рецептором сопровождается слиянием вирусной и клеточной мембран, что требует участия клеточных протеаз хозяина.
Для этой цели SARS-CoV-2 использует трансмембранную сериновую протеазу 2 (TMPRSS2) и эндосомальные цистеиновые протеазы катепсин B и L (CatB/L)
Гликопротеин шипа(S)
ACE 2
TMPRSS2
CatB/L
Клетка эпителия
TMPRSS2
CatB/L

Гликопротеин шипа(S)
ACE 2
Клетка эпителия
Внедрение
Вирус проникает путем эндоцитоза в клетки вместе с рецептором ACE2. Уменьшает его экспрессию и ведет к снижению метаболизма , повышая уровень ангиотензина II в тканях легких. В свою очередь, стимулирует рецептор ангиотензина II типа 1 (ATR1), который повышает проницаемость сосудов, вызывая тяжелое острое повреждение легких.
Стимулированный рецептор ATR1 активирует дезинтергин и металлопротеиназу 17 (ADAM17) на поверхности клетки, что в свою очередь расщепляет мембранный TNF до растворимого TNF и перерабатывает мембранный IL-6R в растворимый sIL-6R, что обеспечивает способность многих тканей реагировать на IL6 через транс-сигнализацию.
ATR1
sTNF
sIL-6R
TMPRSS2
CatB/L

Клетка эпителия
Активация клеточных сенсоров
TNF
sIL-6R
Toll-подобный рецептор 3 (TLR3)
IFN 1
Соматические и иммунные клетки имеют несколько сенсоров (рецепторов распознавания образов), которые активируются материалом, полученным из чужеродных патогенов (PAMP).
В эндосомном компартменте Toll-подобный рецептор 3 (TLR3) распознает РНК, внедрившегося вируса.
Активация клеточных сенсоров вызывает выработку IFN типа 1, IL-1β и других воспалительных цитокинов, которые действуют на соседние клетки, делая их более устойчивыми к проникновению других вирусных частиц и воздействуя на резидентные дендритные клетки (ДК) и макрофаги (МФ) способствуют активации и организации противовирусного ответа.
TMPRSS2
CatB/L
IL-1β

Клетка эпителия
Репликация
ATR1
TNF
sIL-6R
Репликация вируса
Вирусные белки
РНК вируса
SARS-CoV-2 активирует семейство Nod-подобных рецепторов, пиринового домена 3 (NLRP3), который, действуя как ионный канал калия, приводит к активации инфламмасом (каспаза-1) и вызывает гибель клеток (пироптоз).
Созревание вируса
ПИРОПТОЗ
TMPRSS2
CatB/L
NLRP3 регулирует секрецию IL-1β и INF 1 и других провоспалительных цитокинов
IL-1β
IFN 1
NLRP3
IL-2
Репликативный цикл SARS-CoV-2 в клетках хозяина вызывает пироптоз (через воспалительную реакцию), что ведет к гибели клеток. Таким образом, вирус SARS-CoV-2, оказывает прямой цитопатический эффект .

Нейтрофильные сети представляют собой важную стратегию для устранения патогенов, однако, NET могут повреждать здоровые ткани. Они содержат множество окислителей, способствуют сосудистой патологии, а также острому повреждению легких.
Нейтрофильные cети(net)
Сыворотка COVID-19-положительных пациентов способна вызвать НЕТоз у здоровых нейтрофилов.
Высвобождение NET нейтрофилами может быть вызвано несколькими факторами: активацией тромбоцитов,
повреждением вирусом эпителиальных и эндотелиальных клеткок с выбросом воспалительных цитокинов, таких, как IL-1β, IL-8 и G-CSF.
https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/JLB.3COVR0520-272R

Инфицированные макрофаги, экспрессирующие ACE2, могут мигрировать в кровь и селезенку, способствуя распространению инфекции.
Тяжелое течение заболевания связано с преобладанием макрофагов, происходящих из моноцитов, которые подавляют резидентные макрофаги ткани и производят большое количество цитокинов, участвующих в цитокиновом шторме.
В более легких случаях макрофаги, находящиеся в тканях, способствуют размножению клональных Т-клеток CD8.
Активация макрофагов и дендритных клеток.
Макрофаги являются одними из основных игроков в производстве воспалительных цитокинов, связанных с Covid-19, включая IL-1, TNF-α и IL-6.
Моноцит
Макрофаг
Дендритная клетка

Рекрутинг и активация CD4 T-клеток.
Рекрутирование противовирусных Т-клеток происходит в основном в дренирующих перибронхиальных лимфатических узлах, куда ДК переносят вирусные антигены.
Решающим аспектом противодействию инфекции является быстрое размножение достаточного количества Т-клеток и доступность разнообразных Т-клеток с несколькими отдельными предшественниками, которые могут быть клонально расширены.
Лимфатический узел
Сезеленка

Презентация антигена
https://msphere.asm.org/content/5/2/e00344-20 Kamran Kadkhoda (США), Журнал American Society for Microbiology Journals, April 22, 2020.
Иммунный ответ начинается, когда наивные Т-клетки сталкиваются с антигенами и костимулирующими молекулами, представленными антигенпрезентирующими клетками, которые фагоцитируют вирус, что приводит к выработке IL-2, пролиферации и дифференцировке эффекторных Т-клеток, которые мигрируют в различные места, чтобы способствовать устранению патогенов.
Подавляющее большинство исследований на сегодняшний день показывают нарушение пролиферации, созревания и ответа Т-клеток, особенно у более тяжелых пациентов.

https://msphere.asm.org/content/5/2/e00344-20
Дифференцировка Т-лимфоцитов
Рецептор (ACE2)
Полифункциональные CD4 + Т-клетки характеризуются экспрессией маркеров активации, а также их способностью продуцировать IFN-γ, IL-2 и TNF-α.
Эти клетки были связаны с отличным ответом на вирусные инфекции и во время развития иммунитета путем вакцинации.
Несмотря на то, что пациенты с COVID-19 показали увеличение экспрессии молекул, связанных с активацией CD4 +, таких как внутриклеточный IFN-γ, IL-2 и TNF- α,их функции снижены, особенно у лиц с более тяжелой стадией заболевания, что указывает на нарушение полифункциональных Т-лимфоцитов.

Специфический гуморальный иммунитет
http://vivovoco.astronet.ru/VV/JOURNAL/NATURE/04_06/IMMUN.HTM
Выработка защитных антител не является строго обязательной для преодоления заболевания, так, например, два пациента с врожденной агаммаглобулинемией спонтанно вылечились от пневмонии, вызванной Covid-19
Количество B-клеток снижено у пациентов с тяжелой формой COVID-19 и отрицательно связано с вирусной нагрузкой.
Циркулирующие B-клетки восстанавливаются до нормального уровня у пациентов после выздоровления от COVID-19.
Поздние образование специфических IgM вызвано дисфункцией антигенпрезентирующих клеток, таких как дендритные клетки, а также снижением количество активированных Т-хелперов.
Активированные Т-хелперы играют центральную роль в запуске иммунитета, приобретенного путем
активации и клональной экспансии В-лимфоцитов, которые продуцируют антитела с высоким сродством и авидностью.

Цитокиновый состав шторма
Термин «цитокиновый шторм» был впервые введен в употребление в 1993 году для описания болезни «трансплантат против хозяина»
TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-1Ra, IL-2R, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, основной FGF, G- CSF, GM-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-1a, PD6F и VEGF, СРБ, ферритин, прокальцитонин

ЦИТОКИНОВЫЙ
ШТОРМ
ОРДС
КОАГУЛОПАТИЯ
Воспаление
моноциты?макрофаги (мМФ)
Нейтрофилы (НЕТоз)
иммунный паралич (истощение Трег)
Поражение эндотелиоцитов,
васкулит
микротромбоз (вирусное воспаление эндотелиоцитов, НЕТоз и ловушки ФЭК, тромбоцитов)
активация комплемента
антифосфолипидные
антитела
Циркулирующие
иммунные комплексы (ЦИК)
Инфекция альвеол
поражение альвеолоцитов (вирусный цитолиз);
отек легкого;
Системное воспаление

Вывод
Главной особенностью иммунной системы пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекцией - COVID-19 является наличие ДИСБАЛАНСА в работе всех звеньев врожденного и адаптивного иммунитета на всех этапах инфекционного процесса
недостаточное образование интерферона ведет к более продолжительно и высокой виремии;
замена резидентных ДК и МФ, циркулирующими пулами производными из моноцитов мДК и мМФ с более активным выбросом цитокинов ведет к развитию цитокинового шторма;
избыточное активность привлеченных нейтрофилов с образованием нейтрофильных сетей (нетоз)является причиной последующей гиперкоагуляции и ОРДС;
сверхактивация Т-лимфоцитов на ранних этапах иммунного ответа дополнительно способствует развитию цитокинового шторма с их последующим истощением и гибелью, в том числе Т-регов, призванных сдерживать эту избыточную активность;
замедленное и неэффективное антителообразование задерживает элиминацию возбудителя, при этом может способствовать усилению «цитокинового шторма» через АДЕ ответ.