Клинический случай атипичного течения первичного инфекционного эндокардита у ребенка 3 лет

Актуальность
Abstract. // В статье приводится описание клинического наблюдения ребенка с атипичным началом первичного инфекционного эндокардита, протекающего под «маской» ювенильного артрита с системным началом и торпидного к терапии. Инфекционный эндокардит — заболевание сердца инфекционной природы с первичным поражением эндокарда, клапанов сердца, связочного аппарата с последующей диссеминацией процесса в различные органы. Инфекционный эндокардит до настоящего времени остается заболеванием, сложным для диагностики и непредсказуемым по исходам, и регистрируется во всех странах мира независимо от климатогеографической зоны. За последние десятилетия заболеваемость инфекционным эндокардитом увеличилась в 3-4 раза, рост наблюдается даже в экономически развитых странах. //

Среди пациентов, поступающих в ГБУЗ «Челябинская областная детская клиническая больница» (ЧОДКБ), нередко встречаются дети, имеющие при поступлении синдромальный диагноз «лихорадка неясного генеза». Спектр заболеваний, лежащих в основе этого синдрома, достаточно широк и включает различные заболевания инфекционной природы, ювенильный артрит с системным началом, диффузные заболевания соединительной ткани, системные васкулиты, злокачественные опухоли, а также другие разнообразные по своему происхождению заболевания. Генерализованные или локальные инфекционно-воспалительные процессы составляют 30-50 % всех случаев лихорадки неясного генеза. Одной из грозных, но не частых причин является инфекционный эндокардит (ИЭ) [7].
ИЭ регистрируется во всех странах мира независимо от климатогеографической зоны. За последние десятилетия заболеваемость ИЭ увеличилась в 3-4 раза, рост наблюдается даже в экономически развитых странах. В США и странах Западной Европы заболеваемость ИЭ колеблется от 25 до 93 на 1 млн населения, в России — 46,3 [3]. ИЭ у детей и подростков (в отличие от взрослых) — весьма редкое, а у грудных детей — редчайшее заболевание, частота которого составляет 3,0-4,3 случая на 1 млн населения в год [1, 6]. В Новосибирске распространенность первичного ИЭ в популяции детей и подростков составляет 0,15 : 10 000 в год [6]

Определение
ИЭ — заболевание сердца инфекционной природы с первичным поражением эндокарда, клапанов сердца, связочного аппарата с последующей диссеминацией процесса по различным органам [1, 8]. Первое описание ИЭ относится к 1646 году, когда Lozare Riviere обратил внимание на повреждение эндокарда при «злокачественной лихорадке» [2]. В России заболевание впервые описал А. П. Ланговой в 1884 году [1]. Но, несмотря на то, что описано заболевание так давно, ИЭ до настоящего времени остается заболеванием, сложным для диагностики и непредсказуемым по исходам [3].

Несмотря на значительный прогресс диагностических возможностей, хирургического и антибактериального лечения за последние десятилетия, летальность от ИЭ существенно не снизилась и остается на уровне 11-27 % во время лечения в стационаре, 18-40 % — при длительной оценке и достигает 84 % в тяжелых случаях острого ИЭ [4]. При некоторых высоковирулентных видах микроорганизмов, а также при грибковом ИЭ летальность может достигать 70-98 % [5]. Правильная и своевременная диагностика заболевания позволяет раньше назначить адекватную терапию и тем самым улучшает прогноз.
Результаты собственного клинического наблюдения. Описан клинический случай ИЭ у ребенка с атипичной манифестацией (под «маской» ювенильного артрита с системным началом), торпидного к терапии.

Клинический случай
Мальчик, 3 года, поступил в отделение кардиологии и ревматологии ЧОДКБ 03.04.2018 с жалобами на лихорадку до 40 °С, выраженную слабость, одышку, тахикардию, периодически возникающую пятнистую эритемную сыпь, снижение аппетита.

Anamnesis morbi. Объективные и данные иссследований.
Со слов мамы болен с 18.11.2017, когда на фоне полного здоровья отмечен подъем температуры до 40 °С, заложенность носа. Тогда участковым педиатром выставлен диагноз «острое респираторное заболевание», в комплексе лечения мальчик получал эргоферон, амоксиклав, но все — без эффекта. 28.11.2017-15.12.2017 больной находился в педиатрическом отделении ДГКБ №2 9 г. Челябинска. Получал иммуноглобулин внутривенный (ИГВВ) и антибактериальную терапию: в/м цефтриаксон, сультасин, амикацин, в/в цилапенем, ванкомицин. Лихорадка сохранялась. 04.12.2017 появилась мелкопапулезная зудящая сыпь с геморрагическим компонентом на туловище, артралгии, нарушение походки, увеличились размеры печени до +3 см. С 07.12.2017 по 11.12.2017 получал в/м дексаметазон 4 мг/сут с улучшением состояния, нормализацией температуры. После отмены дексаметазона лихорадка возобновилась. По результатам костномозговой пункции гемобластоз исключен. Бакпосевы крови не обнаружили микробных агентов.

15.12.2017 пациент переведен в ревматологическое отделение ДГКБ № 8 г. Челябинска, где выставлен диагноз «ювенильный артрит с системным началом». Проводилось лечение: пульс-терапия метилпреднизолоном (17-25 мг/кг на инфузию № 12), ВВИГ в/в, однократно эндоксан 600 мг, в/м метотрексат 10 мг/неделю. 29.12.2017 начата терапия тоцилизумабом по 160 мг каждые 2 недели.
12.01.2018 ухудшение состояния с появлением геморрагической сыпи на груди, одышки, болей в грудной клетке, нарастание размеров печени до +6 см. По данным визуализирующих методов обследования выявлены перикардит, плеврит, изменения в миокарде, дисковидные ателектазы в легких. Отмечено повышение ферритина более 1500 нг/мл, нарастание СОЭ до 50 мм/час, повышение ЛДГ, АСТ, АЛТ. Состояние расценено как синдром активации макрофагов на фоне основного заболевания. 26.01.2018 начата терапия метипредом 6 мг/сут пе-рорально, циклоспорин 4 мг/кг/сут (только 4 дня, отменен в связи с появлением сыпи); болевые ощущения без определенной локализации, снижение общей активности, беспокойный сон. 02.02.2018 у больного выявлены синовиты голеностопных, плечевых суставов, правого лучезапястного, проксимального межфалангового сустава 2-го пальца правой кисти. 07.02.2018 появились гиперкинезы, нарушение речи, глотания, которые сохранялись в течение нескольких дней. С 22.02.2018 доза пероральных глюкокортикостероидов увеличена до 10 мг метипреда.

С 27.02.2018 по 02.03.2018 пациент находился в НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой (г. Москва), где при дообследовании заподозрен инфекционный эндокардит. За время нахождения в НИИ ревматологии подъем температуры до 38 °С, нарастание признаков общей интоксикации, кратковременный эпизод эритематозной сыпи, небольшое нарастание размеров лимфоузлов, при аускультации сердца выявлен грубый систолический шум во всех точках. Получал лечение: метипред 6 мг/сут перорально, в/в лендацин 1,0 г/сут, флуконазол в/в 80 мг/сут. На фоне этого лечения отмечена положительная динамика суставного синдрома, уменьшилась лимф-аденопатия, нет сыпи, печень и селезенка не увеличены.
Пациент переведен в ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А. Н. Бакулева» (г. Москва), где находился с 02.03.2018 по 21.03.2018. 02.03.2018 ему выполнено оперативное лечение: удалены вегетации, санация и ушивание задней створки митрального клапана. Послеоперационный период протекал с резистентной к медикаментозной терапии субфебрильной
и фебрильной температурой, с изменениями лабораторных показателей, характерными для сохраняющегося воспалительного процесса. Посевы вегетаций, крови, мокроты отрицательные. Прокальцитониновый тест 07.03.2018 — 0,67 нг/мл, 12.03.2018 — 2 нг/мл, 19.03.2018 — 0,29 нг/мл.

Заключение по прижизненному патолого-анатомическому исследованию операционного материала от 02.03.2018: фрагменты тромбов с массами фибрина. Встречаются скопления нейтрофильных лейкоцитов с явлениями кариорексиса. По периферии тромботических масс картина организации с обилием клеток фибробластического ряда. Нельзя исключить наличие инфекционного продуктивного тромбоэндокардита с незначительной активностью.
Получал лечение: ванкомицин, цефтриаксон, меропенем, флуконазол, ацекардол, ди-гоксин, диклофенак, переливание эритроци-тарной взвеси, тромбоконцентрата.
20.03.2018 консультация ревматолога НИИ ревматологии: 17-18-е сутки после оперативного лечения по поводу удаления вегетаций на фоне инфекционного эндокардита. В течение указанного периода отмечались подъемы температуры тела до фебриль-ных цифр в 1-е сутки, далее с 7-8-х суток после операции с неудовлетворительным ответом на жаропонижающие и стойкой нормализацией температуры на фоне дексаме-тазона, периодически жалобы на боли в ногах, преимущественно в области голеней, дважды эпизоды нестойкой сыпи по типу аллергической (?), купировавшейся на фоне антигистаминных препаратов. На момент осмотра кожные покровы и видимые слизистые без элементов сыпи. Незначительно увеличены заднешейные лимфоузлы. Клинических данных за висцериты нет, печень +1 см, селезенка не пальпируется. Периферических отеков нет. Общее снижение мышечного тонуса. Все суставы визуально не изменены, движения безболезненные, в полном объеме, сомнительное ограничение движений в шейном отделе позвоночника (при запрокидывании головы). Обращено внимание на отсутствие корреляции между эпизодами фебрильной лихорадки и данными общего анализа крови (на момент возобновления лихорадки не было лейкоцитоза, тромбоцитоза).

Таким образом, на момент осмотра достоверных клинических признаков ревматического заболевания нет. Однако ревизия сроков развития лихорадки (с 1415-х суток после последнего введения тоцилизумаба, 2-3-и сутки после отмены дексаметазона), достоверный положительный ответ на возобновление глюкокортикостероидов не позволяют в настоящее время полностью опровергнуть диагноз сопутствующего ювенильного артрита с системным дебютом либо иного аутовоспалительного заболевания. Целесообразно возобновить прием пероральных глюкокортикостероидов (преднизолон 7,5 мг/сут либо метипред 6 мг/сут с отменой дексаметазона), продолжить прием НПВП (диклофенака 3 мг/кг в сутки в 2-3 приема). Учитывая соматически удовлетворительное состояние ребенка после выполненной операции, нахождение пациента в условиях специализированного кардиохирургического стационара не требуется.

Мальчик выписан 21.03.2018, направлен в стационар ДГКБ № 8 г. Челябинска. С 22.03.2018 по 03.04.2018 находился в ревматологическом отделении ДГКБ № 8 г. Челябинска. За время нахождения в ДГКБ № 8 течение заболевания нестабильное, с повышением температуры до 39-40 °С, торпид-ное к проводимой терапии. На высоте лихорадки отмечено появление гиперемии щек, неяркой сыпи на теле и конечностях по типу ливедо, появление капиллярита на ладонях. 29.03.2018 после проведения МРТ, МСКТ с контрастным усилением под наркозом ухудшение состояния, подъем температуры тела, выраженная слабость, отказ самостоятельно ходить и вставать на ноги. Получал лечение: диклофенак, гепарин, дигоксин до 28.03.2018 (эпизод брадикардии, дигок-син отменен), триампур, энап, тромбоасс, преднизолон 7,5 мг, затем с 26.03.2018 добавлен дексаметазон 8 мг в сут, цефтриак-сон, имипенем в/в, фуросемид, переливание эритроцитарной массы. Учитывая тяжесть состояния ребенка, сложность дальнейшей диагностики, переведен в отделение кардиологии и ревматологии ЧОДКБ.
Находился в отделении кардиологии и ревматологии ЧОДКБ с 03.04.2018 по 08.08.2018. Состояние при поступлении тяжелое, стабильное. 04.04.2018 на фоне ин-фузии петаглобина отмечался выраженный цианоз, цианоз дистальных фаланг пальцев рук, ячеистость рисунка, выраженная одышка до 60-70 в минуту, тахикардия до 160180, повышение температуры тела до 40 °С, сатурация 86-92 %, состояние крайне тяжелое, переведен в ОРИТ № 2.

С 04.04.2018 по 25.05.2018 ребенок находился в отделении реанимации и интенсивной терапии, состояние расценивалось как крайне тяжелое за счет сердечной недостаточности, интоксикационного, астенического синдромов, ежедневной лихорадки до высоких цифр. Отмечались плеврит, полисерозит, эпизоды сыпи, в том числе с геморрагическим компонентом; изменения на ЭхоКГ — эксцентрическая гипертрофия левого желудочка, дилатация полости левого предсердия, фиброз и умеренная недостаточность митрального клапана, пролапс задней створки митрального клапана 7 мм, на задней створке неподвижное, плотное объемное образование 3 х 4 мм (дефект шовной пластинки? вегетация?), утолщение листков перикарда. Лабораторно в общем анализе крови лейкоцитоз 11,3-62,7 х 109, анемия (НЬ 71-115 г/л), нейтрофилез за счет сегменто-ядерных нейтрофилов, присутствие незрелых гранулоцитов, повышение СОЭ до 72 мм/ч, уровня ферритина до 649 нг/мл, уровня про-кальцитонинового теста (21 нг/мл), транс-аминаз (АСТ до 260 Ед/л, АЛТ 181 Ед/л). Многократные посевы крови, мочи, кала роста не дали. В мазке из зева — St. viridans. Осматривался фтизиатром — диаскин-тест отрицательный, данных за туберкулез и туб-инфицирование нет. Гематологом — проводилась костномозговая пункция, данных за лейкоз нет. Состояние расценивалось как вторичный синдром активации макрофагов на фоне инфекционного эндокардита, проводился дифференциальный диагноз с системным вариантом ювенильного артрита, исключение аутовоспалительного заболевания.

Неоднократно отправлялись запросы в ведущие федеральные клиники России, проводились консультации по телефону, телеконференция с НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачёва: РДКБ — отказ в госпитализации;
НМИЦ им. Алмазова — в настоящее время протекает системная воспалительная реакция, вероятен аутоиммунный генез, отказ в госпитализации; НИИ педиатрии им. Вель-тищева — отказ в госпитализации; НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачёва — по рекомендации иммунологов центра отправлена кровь для проведения исследования — панель NGS ИММУНОЛОГИЯ, по настоящий момент — ожидание ответа; НМИЦ ССХ им. А. Н. Бакулева — ожидание ответа.
В результате динамического наблюдения выставлен диагноз:
I33.0 Инфекционный эндокардит, первичный, подострое, тяжелое течение, НК 2Б, ФК 2. Недостаточность митрального клапана 2-й степени.
Состояние после удаления вегетаций, санации и ушивания задней створки МК в условиях ИК, гипотермии и ФХКП (02.03.2018).
Слипчивый перикардит.
Плеврит. Ателектазы легких.
Вторичный синдром активации макрофагов.

Проводилось лечение: переливание эри-тромассы; инфузия ИГВВ (гамунекс, окта-гам); антибактериальная терапия со сменой и различными комбинациями антибактериальных препаратов (меропенем + ванкоми-цин, ципрофлоксацин, линезолид, амикацин, вицеф, с 16.06.2018 смена на цефалоспорин IV поколения цефепим, на фоне применения которого достигнуто купирование лихорадки, постепенно нормализовались лабораторные показатели), противогрибковая терапия (флуконазол, микамин); пульс-терапия ме-тилпреднизолоном, внутривенно дексаме-тазон 12 мг/сут, медрол 12 мг/сут с постепенным снижением дозы и полной отменой; гепаринотерапия; коррекция сердечной недостаточности.
27.07.2018 отсутствие лихорадки в течение 4 недель, удовлетворительное самочувствие ребенка, на фоне продолжающейся антибактериальной терапии цефепимом отмечались лейкопения до 2,6 х 109/л, сверхтяжелая нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов 330 х 109/л), повторно проводилась пункция костного мозга, консультация гематолога, гемобластоз исключен, показаний для применения КСФ нет. После отмены антибактериальной терапии лабораторные показатели нормализовались.

После купирования лихорадки, нормализации лабораторных показателей, пролонгированного применения антибактериальной терапии до 4 недель от нормализации температуры тела ребенок повторно осмотрен кардиохирургами, проведена ЭхоКГ в ФЦССХ г. Челябинска 08.08.2018: фиброз створок митрального клапана, признаки перфорации задней створки митрального клапана + в основании задней створки флотирует шовный материал, пролабирующий через МК в ЛЖ, создавая незначительную обструкцию кровотоку (МГД 10 мм рт. ст., СГД 5 мм рт. ст.). Митральная недостаточность 2-й степени (по объему умеренная). Умеренное преобладание левых камер сердца. Рекомендовано продолжить коррекцию сердечной недостаточности. Осмотр в ФЦССХ через 3 месяца (решить вопрос о времени оперативного вмешательства по поводу недостаточности митрального клапана).
Ребенок выписан домой в удовлетворительном состоянии, самостоятельно ходит, интеллектуальное развитие соответствует возрасту, 07.09.2018 полная отмена метипре-да, получает коррекцию сердечной недостаточности — капотен, верошпирон; планируется оперативное вмешательство по поводу недостаточности митрального клапана.

Заключение
Таким образом, начало заболевания у ребенка протекало в виде выраженного системного воспалительного ответа (лихорадка, сыпь, симптомы интоксикации, артралгии, лимфаденопатия, гепатомегалия, повышение СОЭ, СРБ, ферритина), без локальной симптоматики со стороны сердца, что вызвало затруднения в установлении диагноза. Ребенок лечился с диагнозом «ювенильный артрит с системным началом, синдром активации макрофагов» и получал иммуносупрессивную терапию с частичным эффектом. Изменения со стороны эндокарда в виде вегетаций были выявлены только через 3 месяца. Дифференциальный диагноз проводился с онкогематологической патологией, инфекционными заболеваниями, аутоиммунными и аутовоспалительными заболеваниями даже после оперативного лечения инфекционного эндокардита (в связи с сохраняющейся лихорадкой, гормонозави-симостью).

Заключение
Проводилась длительная антибактериальная, противогрибковая терапия, вводился ВВИГ, но заболевание протекало волнообразно, с короткими периодами улучшения, сохранялась гормонозависимость. Улучшение наступило через 4 месяца после оперативного лечения на фоне цефалоспорина IV поколения цефепима, купировалась лихорадка, исчезли проявления системного воспаления. Постепенно удалось отменить глюкокортикостероиды и выписать ребенка в состоянии ремиссии.
Наблюдаемый случай является примером атипичного течения инфекционного эндокардита, торпидного к терапии антибиотиками. Данное наблюдение говорит о необходимости включения инфекционного эндокардита в дифференциально-диагностический поиск у ребенка с синдромом системного воспаления.