Гемолитические анемии

Гемолитические анемии - это анемии, обусловленные преждевременным разрушением эритроцитов в кровеносных сосудах и (или) в клетках системы мононуклеарных фагоцитов селезенки, печени, костного мозга.

Классификация гемолитических анемий
1. Наследственные гемолитические анемии
Связанные с нарушением мембраны эритроцита (мембранопатии)
Связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов (ферментопатии)
Связанные с нарушением структуры и синтеза гемоглобина эритроцитов (гемоглобинопатии)
2. Приобретенные гемолитические анемии
Связанные с воздействием антител (иммунные)
Связанные с изменением структуры мембраны, обусловленным соматической мутацией (болезнь Маркиафавы-Микели)
Связанные с механическим повреждением оболочки эритроцитов
Обусловленные химическим повреждением эритроцитов
Обусловленные недостатком витаминов (дефицит витамина Е и др.)
Обусловленные разрушением эритроцитов паразитами

ОСТРЫЙ ГЕМОЛИЗ
(ОСТРЫЙ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЙ КРИЗ)
продолжительность жизни эритроцитов снижена с 120 суток (норма) вплоть до нескольких минут
индикатор усиленного гемолиза – ретикулоцитоз в крови до 10-30% и более (норма 0,4-2%) вследствие компенсаторного усиления эритропоэза в костном мозге
ОСТРЫЙ ГЕМОЛИЗ
ИММУННЫЙ
НЕИММУННЫЙ
ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ
ВНУТРИСОСУДИСТЫЙ
в системе мононуклеарных фагоцитов (преимущественно в селезенке)
возможно разрушение предшественников эритроцитов (эритрокариоцитов) макрофагами костного мозга
в кровотоке

ПРИЧИНЫ ОСТРОГО ГЕМОЛИЗА
Острый иммунный гемолиз
АИГА, идиопатическая, симптоматическая (с неполными тепловыми агглютининами, с тепловыми* или двухфазными* гемолизинами)
трансфузионные реакции (групповая несовместимость эритроцитов донора и реципиента)
лекарственный (гаптеновый, гетероиммунный) гемолиз
парциальная красноклеточная аплазия
гемолитико-уремический синдром*
ПРИМЕЧАНИЕ: * - преимущественно внутрисосудистый гемолиз

ПРИЧИНЫ ОСТРОГО ГЕМОЛИЗА
2. Острый неиммунный гемолиз
наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара)
дефицит активности Г-6-ФДГ эритроцитов*
отравление концентрированной уксусной кислотой*
ДВС-синдром*
тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошкович)
талассемия
серповидно-клеточная анемия* и другие гемоглобинопатии
пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафа-Микели)*
механический гемолиз (искусственные клапаны сердца, другие протезы, гемоперфузии)
ПРИМЕЧАНИЕ: * - преимущественно внутрисосудистый гемолиз

Аутоиммунная
гемолитическая анемия

Определение
Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) - группа приобретенных редких гематологических заболеваний и синдромов, характеризующихся внутриклеточным или внутрисосудистым разрушением эритроцитов вследствие образования аутоантител к антигенам на поверхности эритроцитов

Эпидемиология
Ежегодно АИГА встречаются с частотой от 1:41 000 до 1:80 000 населения в любых возрастных группах;
Чаще всего АИГА развивается у детей до 10 лет или у взрослых после 40.
Соотношение женщин и мужчин составляет 2:1.

Классификация АИГА
1. По причине возникновения:
Первичная (идиопатическая) АИГА (причина не известна);
Вторичная (симптоматическая) АИГА (лимфопролиферативные и иммунные заболевания, инфекции, солидные опухоли, коллагенозы, диффузные заболевания печени, аутоиммунный гипотиреоз и др.).
2. По механизму разрушения эритроцитов:
АИГА с преимущественным внутриклеточным гемолизом эритроцитов
( разрушение их фагоцитами происходит в селезенке, печени)
АИГА с преимущественным внутрисосудистым гемолизом эритроцитов (разрушение их в кровеносном русле под действием циркулирующих в крови лимфоцитов, антител и комплемента).
3. По серологической характеристике аутоантител:
1) АИГА с неполными тепловыми агглютининами (80% всех больных);
2) АИГА с полными холодовыми агглютининами (12—15% всех случаев);
3) АИГА с тепловыми гемолизинами;
4) АИГА с двухфазными холодовыми гемолизинами Доната—Ландштейнера (крайне редкая и, как правило, вторичная форма при сифилисе и вирусных инфекциях).

Этиология и патогенез (1)
Причина развития АИГА — срыв иммунологической толерантности к собственным антигенам эритроцитов.
При АИГА, как и при многих других аутоагрессивных заболеваниях, имеет место подавление супрессорной функции Т лимфоцитов, что способствует увеличению популяции В-лимфоцитов, образующих антитела против собственных структур. Срыв толерантности происходит, когда она формируется в присутствии малых количеств антигена. Толерантность, развившаяся после контакта с большим количеством антигена, практически не исчезает (например, отсутствие аутоагрессии против антигенов системы АВ0.
Механизм этого процесса до сих пор не изучен. Поскольку АИГА редкое заболевание, не исключено, что готовность к подобным нарушениям в какой-то мере обусловлена теми или иными генетическими дефектами Т-лимфоцитов.

Этиология и патогенез (2)
Различные формы АИГА могут иметь в своей основе разные ведущие причины.
при аутоиммунных заболеваниях выявляются антилимфоцитарные антитела и антилимфоцитотоксины;
при В-клеточных опухолях аутоантитела — продукт опухолевого клона.
Свойства аутоантител определяют особенности различных форм АИГА.
Неполные аутоагглютины вызывают агглютинацию эритроцитов только в водно-солевой среде, в то время как действие полных проявляется в любой среде.
Неполные тепловые антитела фиксированы на эритроцитах и взаимодействуют через Fc-фрагменты иммуноглобулинов с Fc-рецепторами макрофагов, из за чего теряется часть мембраны эритроцита, изменяется ее биофизическое состояние и прежде всего свойства ионных каналов. Это приводит к образованию микросфероцитов и резкому ускорению разрушения (секвестрации) эритроцитов в селезенке, а иногда и в печени.

Этиология и патогенез (3)
Холодовые агглютинины вызывают транзиторное склеивание эритроцитов на холоде, что приводит к фиксации и активации комплемента на их поверхности с последующим повреждением мембраны.
Гемолизины активируют комплемент, повреждающий мембрану внутри сосудистого русла. При этой форме АИГА инфекционный агент может иметь сходство с антигенными структурами эритроцита или на первом этапе несколько видоизменять их, что в последующем приводит к аутосенсибилизации.
Наиболее часто в развитии АИГА принимают участие два класса антител: IgG и IgА или IgG и IgM, а также комплемент, что определяет как патофизиологию, так и лечение АИГА. IgM антитела активно фиксируют комплемент, при этом, как правило, прямая проба Кумбса отрицательная. У данной категории больных спленэктомия не приводит к прекращению гемолиза, поскольку в разрушении эритроцитов активно участвуют фагоциты печени.

Клиническая картина (1)
Наиболее частым вариантом является АИГА, обусловленная неполными тепловыми агглютининами (анемия с внутриклеточной гибелью эритроцитов).
Анемический синдром, обусловленный снижением показателей красной крови и развитием гипоксии тканей (резкая слабость, сонливость, обмороки, одышка, сердцебиение, бледность кожи и видимых слизистых оболочек. ). У некоторых больных, особенно пожилых, возможно развитие анемической прекомы и комы. У больных с поражением сердца высока вероятность острой левожелудочковой недостаточности;
Часто отмечается субфебрильная или фебрильная температура тела, что соответствует периоду максимального разрушения эритроцитов;
Желтушный синдром. Кожа лимонно-желтого оттенка, не сопровождается зудом, иктеричность видимых слизистых оболочек. Моча становится темной, цвета густого чая, кваса, может напоминать мясные помои;
Гепато-лиенальный синдром. У 2/3 больных выявляется увеличение селезенки и более чем у половины больных — печени. Размеры селезенки зависят от интенсивности гемолиза и могут достигать очень больших пределов.

ОСТРЫЙ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ ГЕМОЛИЗ (КРИЗ)
КЛИНИКА:
резкая общая слабость
одышка, сердцебиение
иногда боли в области сердца, поясницы
лихорадка (38-390 С)
желтуха, темная моча
спленомегалия, реже – гепатомегалия
иногда сопорозное состояние
ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ:
анемия нормо-, гиперхромная, нормо-, макроцитарная, гиперрегенераторная (при апластических кризах – а-, гипорегенераторная). Гемоглобин снижен до 60-70 г/л, у ряда больных – менее 50 г/л
снижена осмотическая устойчивость эритроцитов
может быть нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево до единичных миелоцитов, тромбоцитопения
гипербилирубинемия (за счет непрямой фракции)
повышение ЛДГ (эритроцитарная фракция)
уробилинурия

Клиническая картина (2)
АИГА, обусловленная образованием AT класса гемолизинов (анемия с внутрисосудистой гибелью эритроцитов)
Анемический синдром;
Кожа и видимые слизистые оболочки резкой бледности, желтушность менее характерна;
повышение температуры тела до фебрильных цифр, боли в поясничной области, появление мочи черного цвета;
увеличение селезенки встречается нечасто, и размеры ее невелики.

ОСТРЫЙ ВНУТРИСОСУДИСТЫЙ ГЕМОЛИЗ
КЛИНИКА:
озноб, лихорадка, чувство жара
боли в груди, животе или пояснице
тошнота, реже – рвота
одышка, тахикардия, нередко – гипотония
кратковременное возбуждение или спутанность сознания вплоть до анемической комы
бледно-желтушный цвет кожных покровов
черная или темно-бурого цвета моча (гемоглобинурия
тромбозы периферических вен (тромбофлебиты) и/или тромбозы мозговых сосудов и/или мезентериальных сосудов
ДВС-синдром с развитием ОПН

ОСТРЫЙ ВНУТРИСОСУДИСТЫЙ ГЕМОЛИЗ
ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ:
анемия нормохромная, нормоцитарная, реже гиперхромная, макроцитарная, гиперрегенераторная
может быть нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, тромбоцитопении, тромбоцитоз
повышение концентрации свободного гемоглобина плазмы крови (гемоглобинемия), гипербилирубинемия, повышение ЛДГ
гемоглобинурия, гемосидеринурия
разнонаправленные сдвиги в системе гемостаза (повышение продуктов паракоагуляции, тромбоцитопения, снижение антикоагуляционного потенциала и фибринолиза)
признаки нарушения функции почек и печени (повышение креатинина, мочевины крови, АЛТ, АСТ, г-ГТП, гиперкалиемия, снижение почасового диуреза (вплоть до анурии), снижение альбуминов и др.)

Картина крови при АИГА(1)
Анемия нормохромная, нормоцитарная (реже гиперхромная, макроцитарная), гиперрегенераторная.
Выраженность анемии различная, вне кризов она небольшая или умеренная – снижение концентрации гемоглобина до 110-70 г/л, числа эритроцитов – до 3,5-2,5·1012/л, гематокрита – до 30%. Количество ретикулоцитов повышено 20-50‰, реже – до 100‰.
Среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН), как правило, в пределах нормы, реже – с тенденцией к повышению (30-35 пг или более 35 пг). Средний объем эритроцитов (MCV) нормальный (80-104 фл) или повышенный до 105-135 фл (при выраженном ретикулоцитозе и недостатке фолатов в условиях увеличения плацдарма эритропоэза). Показатель анизоцитоза эритроцитов (RDW) увеличен (более 15%). Средняя концентрация гемоглобина в эритроците (МСНС) в норме.
Число лейкоцитов и тромбоцитов обычно не изменяется, редко умеренно снижено (при иммунных формах гемолиза). СОЭ – ускорено (20-65 мм/ч).

Картина крови при АИГА (2)
В период гемолитического криза или при острых формах иммунных гемолитических анемий: уровень гемоглобина может снижаться до 50-40 г/л, число эритроцитов - до 2,0-1,0·1012/л, а гематокритная величина – до 10-20%. Количество ретикулоцитов резко повышается (100-120‰), иногда до 500-600‰. При апластическом кризе (наблюдается редко) количество ретикулоцитов снижено. Может быть нейтрофильный лейкоцитоз (до 15·109/л и более) с умеренным ядерным сдвигом влево до единичных миелоцитов.
В мазке крови часто выражен анизо-, пойкилоцитоз эритроцитов: микросфероциты, полихроматофилы, шизоциты (мелкие фрагменты эритроцитов), макроциты, наблюдаются эритрокариоциты.

Микрофото мазков крови при АИГА
Микрофото мазков крови при аутоиммунной гемолитической анемии. Гемолитический криз. Показаны анизоцитоз эритроцитов, оксифильные и полихроматофильный нормоциты, полихроматофильные эритроциты, левый сдвиг нейтрофилов (миелоцит, метамиелоциты ).

Микрофото мазка крови при АИГА
Микрофото мазка крови при аутоиммунной гемолитической анемии. Гемолитический криз. Оксифильный и базофильный нормоциты, полихроматофильные эритроциты, микросфероциты, промиелоцит нейтрофильный.

Диагностика АИГА с неполными тепловыми агглютининами
В крови - значительное снижение содержания эритроцитов и гемоглобина, выраженный ретикулоцитоз. Анемия нормохромная, нормоцитарная (реже макроцитарная, гиперхромная), гиперрегенераторная;
В тяжелых случаях возможно появление в крови нормоцитов. Количество лейкоцитов и тромбоцитов находится в пределах нормы. Лейкоцитарная формула не изменена, хотя могут наблюдаться и лейкемоидные реакции по нейтрофильному типу. СОЭ значительно увеличена;
В моче уробилинурия, кал приобретает более темную, по сравнению с обычной, окраску;
В крови непрямая билирубинемия, увеличение содержания желез, снижение уровня гаптоглобина;
Прямая проба Кумбса положительная (антиглобулиновую сыворотку кролика, полученную путем его сенсибилизации с ℽ-глобулином человека, добавляют к исследуемым эритроцитам.
Сыворотка не вызывает агглютинацию нормальных отмытых эритроцитов, но при присоединении антиглобулиновой сыворотки к эритроцитам, содержащим на своей поверхности неполные AT, белковые молекулы укрупняются и эритроциты агглютинируют);
Раздражение эритроидного ростка в стернальном пунктате (увеличение числа эритрокариоцитов в костном мозге выше 30%);
Снижена осмотическая резистентность эритроцитов (начало гемолиза - 0,7-0,5%; полный гемолиз - 0,4-0,36%): в норме гемолиз начинается при концентрации NaCl 0,42-0,46% (полный гемолиз - 0,30-0,32%);

Диагностика АИГА с полными тепловыми гемолизинами
В периферической крови – нормохромная, нормоцитарная или макроцитарная, гиперхромная анемия с выраженным ретикулоцитозом;
В крови и моче выявляется свободный гемоглобин, а в анализе мочевого осадка отмечается увеличение количества клеток эпителия почечных канальцев с включениями гемосидерина;
Патоморфология костного мозга: гиперплазия красного ростка кроветворения различной выраженности. При тяжелых гемолитических кризах костный мозг способен увеличивать продукцию эритроцитов в 6—8 раз;
Проба Хартмана (сахарозная проба) положительная;
Повышение уровня лактатдегидрогеназы (эритроцитарная фракция) в крови;
Снижение уровня гаптоглобина в плазме крови;
Прямая проба Кумбса отрицательная.

Дифференциальный диагноз АИГА
С заболеваниями, протекающими с элементами гемолиза:
В12-дефицитной анемией;
пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ);
наследственной сфероцитарной гемолитической анемией и другими наследственными гемолитическими анемиями;
тромботической тромбоцитопенической пурпурой (активность металлопротеазы ADAMTS13);
маршевой гемоглобинурией;
болезнью Вильсона (встречается дебют с гемолитического синдрома);
несовместимыми трансфузиями эритроцитов (в частности, без учета резус-фенотипа);
гетероиммунными гемолитическими анемиями (пенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды, вирусные и некоторые бактериальные инфекции);
гемолитико-уремическим синдромом ( выявление Шига-токсина и др.).

Лечение АИГА
На сегодняшний день АИГА не излечима;
Цель лечения – максимально длительная ремиссия и контроль ремиссии;
Неадекватная, избыточная терапия глюкокортикоидами приводит к тяжелым осложнениям, конкурирующим с самой АИГА.

Лечение АИГА
Тактика лечения АИГА зависит в первую очередь от ее серологической разновидности и остроты гемолитического криза. При лечении криза первичной и вторичной АИГА принципиальных различий нет.
Наибольшие успехи достигнуты в лечении самой распространенной формы АИГА — с положительной прямой пробой Кумбса, вызванной неполными тепловыми агглютининами.

Профилактика постспленэктомических тромбозов
При гипертромбоцитозе в раннем послеоперационном периоде назначают как дезагреганты (препараты ацетилсалициловой кислоты, 100 мг 1—2 раза в сутки, и/или клопидогрел, начиная со 150—300 мг/сут в течение 1—3 дней, затем 37,5—75 мг/сут), так и низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах.

Впервые выявленные АИГА
Терапия «первой линии» - глюкокортикоиды
В/В введение метилпреднизолона 5-10 мг/кг (до 1000мг)- «пульс-терапия»
Дексаметазон 20 -40 мг/сут, 2 - 4 дня каждые 2-4 нед 1 -4 цикла – «пульс-терапия»
Преднизолон 1-2 мг /кг не менее 3 нед с постепенным снижением дозы

Лечение АИГА
Вторая –третья линии терапии
Спленэктомия в качестве 2-ой линии терапии проводят тем больным как с идиопатическими, так и со вторичными формами АИГА, которые более 2—4 месяцев вынуждены принимать преднизолон, а также в случае отсутствия ремиссии в течение 1—2 лет при других видах лечения.
Длительной ремиссии удается достигнуть более чем в 60% случаев

Что влияет на решение о спленэктомии при АИГА?
Характер гемолиза
Острота гемолиза. Катастрофический гемолиз более14 дней
Увеличение селезенки
Тромбогенный риск
Возраст

Показания к спленэктомии
верифицированный диагноз рецидива АИГА;
противопоказания к назначению глюкокортикоидов (сахарный диабет, остеопороз);
операция имеет не только лечебную, но и диагностическую цель;
острые формы гемолиза.

Относительные противопоказания к спленэктомии:
длительный прием высоких доз преднизолона к моменту принятия решения;
тяжелые инфекционные осложнения;
высокий тромбогенный риск (комплекс неблагоприятных полиморфизмов генов системы свертывания, антифосфолипидный синдром, возраст более 70 лет, тромбоэмболии в анамнезе, мерцательная аритмия);
комплексная соматическая патология;
внутрисосудистый вариант гемолиза.

Осложнения спленэктомии
В послеоперационном периоде частым осложнением спленэктомии является аспленический тромбоцитоз, достигающий максимума к 6—21-му дню (500—1800 109/л);
Нередко возникает ателектаз левого легкого с последующим развитием нижнедолевой пневмонии;
Последствия тромбоцитоза — тромбозы портальной системы и собственных вен печени, мест установки венозных катетеров, вен нижних конечностей и ТЭЛА. Эти осложнения ожидаемы при высоком тромбогенном риске.
Факторы риска тромбозов:
продолжающийся гемолиз;
пожилой возраст;
острые инфекции с лейкоцитозом;
наличие маркеров антифосфолипидного синдрома;
неблагоприятные полиморфизмы генов системы свертывания крови (ингибитора активатора плазминогена, фактора V Лейден, протромбина. фибриногена, метилентетрагидрофолатредуктазы и др.).

Лечение тромбозов
При диагностике тромбоза портальной системы (допплерография сосудов брюшной полости) или другого венозного тромбоза рекомендуется круглосуточное введение гепарина со скоростью 1000 ед/ч (24 000 ед/сут) инфузоматом, под контролем коагулограммы и тромбоэластограммы. При сохраняющейся гиперкоагуляции доза гепарина может быть повышена до 1500—1800 ед/ч, при этом необходимо определение уровня антитромбина III. Гепарин вводят непрерывно, в течение 3—4 недель c обязательным контролем количества тромбоцитов (возможна гепарин-индуцированная тромбоцитопения).
При рассасывании тромбов (контрольная допплерография сосудов портальной системы) переходят на низкомолекулярный гепарин (например, надропарин, 0,6—1,2 мл/сут, или эноксапарин, 40—80 мг/сут), а в дальнейшем на варфарин, 5 мг в день, под контролем МНО.

Лечение резистентных форм АИГА
При неэффективности спленэктомии или для альтернативной терапии АИГА показана терапия ритуксимабом (Мабтерой) – вторая-третья линии терапии.
Ритуксимаб — рекомбинантные моноклональные антитела к кластерам дифференцировки зрелых B-лимфоцитов (анти-СD20) начали применять для лечения резистентных вторичных и идиопатических АИГА в последние 5—10 лет. Частота достижения ремиссий при данном лечении достигает 55—80%. Важно отметить, что положительный эффект достигается не только у больных АИГА с тепловыми агглютининами, но и при формах АИГА с наличием холодовых агглютининов;
Стандартный режим терапии ритуксимабом — 375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Ритуксимаб
Показания для назначения ритуксимаба:
резистентные формы АИГА с нарастающим количеством различных осложнений;
неперспективность спленэктомии — выявление повышенного печеночного индекса секвестрации эритроцитов
пожилой возраст с высоким риском осложнений при терапии первой и второй линий.
Противопоказания к назначению ритуксимаба:
непереносимость препарата;
активный вирусный гепатит B или C;
острая вирусная или бактериальная инфекция.

Иммуносупрессивная терапия (1)
Иммуносупрессивные и цитостатические препараты назначают пациентам пожилого возраста (первая или вторая линия терапии) и пациентам с рецидивирующими АИГА в качестве третьей линии терапии. Как правило, применяют циклофосфамид, азатиоприн, меркаптопурин или тиогуанин, редко — при холодовой АИГА — винкристин и хлорамбуцил. На начальном этапе лечения рецидива гемолиза возможно их сочетание с глюкокортикоидами, которые постепенно отменяют в течение 2—4 недель.
Циклофосфамид обычно назначают в дозе 400 мг в день или через день. Есть единичные сообщения об успешном использовании высоких доз этого препарата (10 мг/кг/сут в течение 10 дней или 50 мг/кг/сут в течение 4 дней): ремиссия была продолжительной и длилась 4—29 мес.
Азатиоприн назначают при уменьшении степени анемии в дозе 1—2,5 мг/сут на длительный период (4—6 мес). Поддерживающая терапия (25 мг через день) в дальнейшем может продолжаться от 4 месяцев до 5—6 лет, однако, по нашему опыту, этот препарат приходится отменять из-за частого нарушения функции печени.

Иммуносупрессивная терапия (2)
Иммуноглобулин для в/в введения и плазмаферезы оказывают умеренный и очень короткий эффект и не являются самостоятельными методами терапии АИГА. Иммуноглобулин вводят в дозе 0,4—2 г/кг/сут в течение 3—5 дней. Продолжительность ответа составляет 10—14 дней, редко более 3 недель и в большинстве случаев вряд ли оправдывает стоимость данного вида терапии. Показанием к такой терапии может быть только тяжелая инфекция, а у детей ее профилактика.
Проведение плазмаферезов наиболее принято при холодовой гемагглютининовой болезни, однако полностью ликвидировать симптомы не удается никогда, а уменьшение титра холодовых агглютининов сохраняется не дольше месяца. Во время процедуры необходимо постоянно подогревать извлеченную кровь, чтобы избежать агглютинации эритроцитов. У таких больных наряду с противоэритроцитарными выявляются активные антилимфоцитарные аутоантитела, направленные против T-лимфоцитов.
Иногда плазмаферез сочетают с лимфоцитаферезом.

Иммуноглобулин человеческий для внутривенного введения
В отличие от первичной иммунной тромбоцитопении (80%эффект) при АИГА эффективность ниже;
Эффект сохраняется не больше 1 месяца
Область использования ограничена:
Вынужденный длительный прием кортикостероидов с частыми бактериальными инфекциями;
сепсис.

Алгоритм лечения АИГА (Н.В.Цветаева и соавт, 2018)
При впервые диагностированной АИГА или рецидиве 2 курса пульс-терапии метилпреднизолоном в дозе 500-1000 мг в/в капельно в течение 3-х дней с интервалом 5-7 дней.
Есть ответ - еще 3 - 4 курса с интервалом 2 - 4 нед.
Курс завершается приемом 20мг преднизолона 15, 10, 5 мг
Нет ответа – спленэктомия ( с учетом прогноза эффективности удаления селезенки) или проведение иммуносупрессивной терапии (циклофосфамид, азатиоприн 1-2мг/кг/день, 6-МП ).
мониторинг активности гемолиза ежемесячно
есть
нет
ритуксимаб
?
ИДТ

Алгоритм лечения АИГА «2-3 линия» (Н.В.Цветаева и соавт. 2018)
Спленэктомия ( с учетом прогноза эффективности удаления селезенки)
иммуносупрессивной терапия (циклофосфамид, азатиоприн 1-2мг/кг , 6-МП не менее 6 мес)
Ритуксимаб
мониторинг активности гемолиза
есть
нет
ритуксимаб
?
ИДТ

АИГА. Критерии ответа на лечение
Своевременная диагностика АИГА с неполными тепловыми агглютининами обеспечивает адекватную тактику лечения и восстановление гематологических показателей через 3—5 недель. Признаки улучшения состояния больного, наблюдаются в течение первой недели лечения, повышение уровня гемоглобина — только через 7—10 дней.
Критерии ремиссии: полное восстановление показателей гемограммы (уровень гемоглобина > 120 г/л, доля ретикулоцитов < 20%), уровня непрямого билирубина и активности ЛДГ продолжительностью не менее 2 месяцев.
Критерии частичной ремиссии: гемоглобина > 100 г/л, доля ретикулоцитов менее двух норм, уровень непрямого билирубина 25 мкмоль/л и ниже в течение не менее 2 месяцев.
Отсутствие ответа на терапию констатируют при незначительной положительной динамике или ответе на терапию продолжительностью менее 1 месяца.
При достижении клинической ремиссии необходимо ежемесячно определять показатели гемограммы, включая количество ретикулоцитов уровень билирубина, активности ЛДГ и при возможности незрелые формы ретикулоцитов (IRF), прямую пробу Кумбса — каждые 3—6 месяцев.

Наследственная микросфероцитарная
гемолитическая анемия

Определение
Наследственная микросфероцитарная гемолитичекая анемия = наследственный микросфероцитоз (НМ) = болезнь Минковского-Шоффара – аутосомно-доминантно наследуемое заболевание, связанное с дефектом белков мембран эритроцитов,
в результате чего в селезеночном кровотоке они теряют часть клеточной поверхности, утрачивают свою двояковогнутую форму и превращаются в сфероцит (микросфероцит), что приводит к укорочению продолжительности их жизни и разрушению макрофагами селезёнки.

Распространённость
Болезнь широко распространена в различных странах Европы (1:2500-5000). Значительно реже встречается в Японии и странах Африки.
Наследование аутосомно-доминантное.
В большинстве случаев у одного из родителей больного ребенка удаётся обнаружить микросфероцитоз.
Болезнь иногда у ребёнка протекает тяжело, а у отца или матери выявляется лишь при просмотре мазка крови.

Патогенез наследственного микросфероцитоза (1)
В основе нарушений лежит дефект структуры белков мембраны эритроцитов, наиболее часто - аномалии спектрина и анкирина.
НМ - не одно, а несколько заболеваний, имеющих схожую клинику.
В одних случаях обнаружен изолированный (парциальный) дефицит спектрина или комбинированный спектрина и анкирина (30-60% случаев), в других – дефицит белка полосы 3 (15-40%) или дефицит белка 4.2, или обнаружено нарушение связывания спектрина с другим белком мембраны эритроцитов, обозначаемым как 4.1.

Патогенез наследственного микросфероцитоза (2)
Изменения в структуре мембранного белка ведут к повышенной проницаемости мембраны эритроцитов, массивному проникновению через неё внутрь клетки ионов натрия, к повышенному накоплению в ней воды, набуханию эритроцитов и формированию их сферической формы.
Сферическая форма эритроцитов и особенности структуры белка нарушают способность эритроцитов деформироваться в узких участках кровотока, например при переходе из межсинусных пространств селезёнки в синусы, отщеплению в селезёнке части их поверхности, укорочению продолжительности их жизни и разрушению макрофагами селезёнки.

Селезёночное кровообращение(1)
Селезёночная артерия распадается на трабекулярные артерии, которые проходят через трабекулы, а затем в виде центральной артерии входят в белую пульпу.
Затем кровь входит в красную пульпу, которая состоит из синусов – продолговатых кровеносных сосудов и участков, расположенных между синусами, так называемых селезёночных связок

Селезёночное кровообращение(2)
Большая часть крови в норме проходит по пути «закрытого кровообращения», а определённая часть попадает в межсинусные пространства, но там не задерживается.
Селезёночные межсинусные пространства и связки пересечены ретикулиновыми волокнами, где располагаются макрофаги, участвующие в секвестрации эритроцитов. В этих участках кровь течёт медленно.

Селезёночное кровообращение(3)
В межсинусных пространствах эритроциты подвергаются воздействию ряда неблагоприятных факторов: здесь снижена концентрация глюкозы и холестерина, что способствует ещё большему набуханию эритроцита.При прохождении через узкую щель такие эритроциты не могут деформироваться.
Нарушение эластичности клеток ведёт к замедленному продвижению эритроцитов и их застою в селезёночных связках.Пройдя через узкую щель, эритроцит теряет часть поверхности, однако не гемолизируется. Края оборвавшейся оболочки соединяются, эритроцит снова попадает в кровеносное русло.

Селезёночное кровообращение(4)
Способность эритроцита сохраняться, несмотря на дефект в оболочке, - вероятно, физиологическое приспособление (эритроцит теряет ядро, денатурированные частицы белка, гранулы железа, не теряя части оболочки).
При наследственном микросфероцитозе утрата части оболочки и поверхности клетки приводит к постепенному уменьшению эритроцита в диаметре

Селезёночное кровообращение(5)
Для разрушения необходимо, чтобы эритроцит вновь попал в межсинусное пространство и опять прошёл через узкую щель в синусе. Несколько таких оборотов приводят эритроцит к гибели.
В большинстве случаев эритроциты проходят другим путём, минуя межсинусовые пространства, и погибают постепенно.
Когда изменения в структуре оболочки эритроцита достигают определённого уровня, они разрушаются макрофагами селезёнки.

Клиническая картина
Чрезвычайно вариабельна
Клинические формы:
1.Бессимптомные –выявляются случайно у здоровых родителей больных детей или у взрослых больных с ЖКБ;
2. Легкие – гемолиз проявляется только во время инфекции, беременности, интенсивной физической нагрузке
3. Среднетяжелые (типичные) – умеренная анемия, часто с периода новорожденности, желтуха, спленомегалия, клинические проявления у одного из прямых родственников;
4. Тяжелые (менее 5%) – трансфузионно-зависимые, замедление развитие ребенка, костные деформации, апластические кризы; спленэктомия лишь частично корригирует гемолиз.

Клиническая картина
Внутриклеточный распад эритроцитов:анемия различной степени, соответствующие изменения эритроцитов, ретикулоцитоз, желтуха, увеличение селезёнки, склонность к образованию камней в желчном пузыре
Наиболее тяжёлые формы заболевания проявляются в подростковом периоде или у взрослых, у детей их находят при обследовании семьи родителей

Клиническая картина микросфероцитоза
Если болезнь с детства имеет тяжёлые клинические проявления, то бывают изменения скелета: башенный квадратный череп, микрофтальмия, высокое нёбо, изменение расположения зубов, короткие мизинцы
Эти изменения бывают и при других гемолитических анемиях

Клиническая картина микросфероцитоза
Характерный признак – спленомегалия.
Печень у большинства больных без осложнений не увеличена.
Осложнения: камнеобразование в желчном пузыре и желчевыводящих путях дают боли в правом подреберье.
Камни чаще билирубиновые, но могут быть и смешанные, с содержанием холестерина.
Редкое осложнение – трофические язвы голени.

Картина крови
Анемия различной степени выраженности, чаще небольшая (Hb 90-100 г/л), в период криза снижается до 40 – 50 г/л, особенно у детей.
Гемолитические кризы (вплоть до апластических кризов) чаще всего провоцируются инфекцией – парвавирусами.

Картина крови
Морфология эритроцитов: микросфероциты – основные маркеры заболевания.
Склонность к шарообразной форме
Уменьшение диаметра (менее 7,0 мкм)
Увеличение толщины до 2,5-3,0 мкм (в норме 1,9-2,1 мкм)
Отсутствие центрального просветления (в тонком месте мазка крови)

Картина крови
Средний диаметр эритроцита обычно уменьшен (менее 7мкм), при лёгких формах он может быть слегка ниже нормы или даже нормальный.
Соотношение диаметра и толщины при НМ значительно меньше нормальных величин (в норме 3,4-3,9).
MCH в норме, MCV – нижняя граница нормы (повышено при недостатке фолатов или ретикулоцитозе), RDW – увеличен, MCHC – повышено
Количество тромбоцитов и лейкоцитов в норме, однако при кризах наблюдается лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом.

Картина крови
Содержание ретикулоцитов различно, в зависимости от выраженности заболевания и обычно не превышает 100‰. После гемолитического криза их количество может повыситься до 500-600‰ (очень редко).
В период криза в крови могут быть единичные эритрокариоциты.
Если у больных выраженные признаки гемолиза, то у них большинство эритроцитов – микросфероциты.
Следует помнить, что микросфероцитоз неспецифичен для НМ, так как часто встречается при АИГА, иногда при дизэритропоэтических анемиях.

Осмотическая резистентность эритроцитов
При НМ характерно снижение осмотической резистентности эритроцитов. Иногда уже в 0,75% растворе NaCl гемолизируется 7-10% эритроцитов.
У ряда больных осмотическая резистентность не изменена.В таких случаях исследуют осмотическую резистентность после суточной инкубации эритроцитов в стерильных условиях.
В норме после суточной инкубации эритроциты становятся слегка менее резистентны к изменению осмотического давления.При НМ выявляется повышенная хрупкость эритроцитов.

Картина крови
Для НМ характерен спонтанный лизис эритроцитов после двухсуточной инкубации. В норме разрушается 0,4-4,5 % эритроцитов через 48 часов, а при НМ - 30-40 % эритроцитов
Прибавление глюкозы (Dacie, 1954 г.) к эритроцитам препятствует аутогемолизу. В норме аутогемолиз под влиянием глюкозы снижается до 0,03-0,4 %, а при НМ – до 10 %.
Данные тесты положительны также при АИГА, при наследственных ферментодефицитных гемолитических анемиях.

Кислотная эритрограмма
На кислотной эритрограмме отмечается резкое удлинение гемолиза, смещение его максимума вправо. При этом максимум не превышает 10 %.
Отмывание эритроцитов от плазмы значительно ускоряет гемолиз. Этот феномен свойственен только НМ (А.И. Воробьёв, М.Д. Бриллиант).

Рис. 10. Микрофотография мазка крови при наследственном микросфероцитозе. Микроанизоцитоз эритроцитов, сфероциты и микросфероциты (1).
1
1

Картина костного мозга
Раздражение красного ростка: соотношение Лейк : Эр.= 1:1 (в норме 3: 1). При НМ и других гемолитических анемиях количество красных ядерных элементов может превышать количество белых.
Интенсивность эритропоэза возрастает в 10-15 раз.
Масса костного мозга резко увеличена.
Количество жира в трепанате уменьшено.
Иногда после гемолитического криза появляются единичные мегалобласты (быстрый расход фолиевой кислоты).

Лабораторная диагностика
Содержание билирубина вне кризов колеблется от нормальных цифр до 57-78 мкмоль/л, в период криза резко возрастает.
Гипербилирубинемия связана не только с интенсивностью гемолиза, но и со скоростью образования билирубин-диглюкуронида из свободного билирубина в гепатоцитах. При нормальной функции печени и небольшом гемолизе содержание билирубина может быть в норме.

Лабораторная диагностика
Уробилин в моче может быть повышен. У ряда больных с нормальной функцией печени уробилинурия отсутствует.
Проба Кумбса (прямая) отрицательная. Может быть положительной при сочетании НМ и АИГА.

Возникновение апластических кризов
Апластические кризы редко описаны у больных с НМ.
Кризы чаще возникают сразу у нескольких членов семьи, поражённых микросфероцитозом.
Остаётся спорным вопрос о механизме воздействия парвавирусов.

Дифференциальная диагностика
Хронический гепатит и цирроз печени. Во всех случаях желтухи с увеличением селезёнки необходимо тщательное обследование на микросфероцитоз.
АИГА
Наследственная дизэритропоэтическая анемия
У больного с НМ трудно диагностировать острый вирусный гепатит, обтурацию, обусловленную желчнокаменной болезнью.

Лечение наследственного микросфероцитоза
Основной метод – спленэктомия.
Показания:
Постоянная или возникающая в виде кризов анемия
Значительная гипербилирубинемия, даже без анемии
Появление боли в правом подреберье
Отставание в развитии у детей

Лечение наследственного микросфероцитоза
Спленэктомия не показана у лиц с полной компенсацией гемолиза, выявляемой лишь присемейном обследовании.
Без серьёзных показаний нельзя оперировать детей моложе 10 лет.
После спленэктомии нормализуется общее состояние и уровень гемоглобина. Уровень билирубина и содержание ретикулоцитов значительно снижаются.

Лечение наследственного микросфероцитоза
После операции могут быть тромбозы лёгочных и мезентериальных сосудов.
Если после операции тромбоциты повышаются более 700-800 x10*9/л, то назначаются дезагреганты: курантил 0,05 x 3 раза в день, гепарин 5000 Ед п/к живота 2 раза в сутки.
Степень сфероцитоза после спленэктомии уменьшается. Исчезают наиболее мелкие формы микросфероцитов.

Лечение наследственного микросфероцитоза
При подозрении на наличие камней и желчной колике – холецистэктомия, сочетаемая со спленэктомией.
У беременных со спокойным течением НМ и умеренной анемией беременность можно сохранить и не прибегать к кесареву сечению. Далее по показаниям выполнют спленэктомию.

Лечение наследственного микросфероцитоза
Трансфузии по жизненным показаниям (при гемолитических и апластических кризах).
Глюкокортикоиды – при апластических кризах.
Дуоденальное зондирование, спазмолитики, слабительные средства при болях в правом подреберье.
Курортное лечение для предотвращения отложения камней в желчном пузыре и желчевыводящих путях.
Прогноз: хороший при своевременной спленэктомии.

Наследственный эллиптоцитоз (овалоцитоз)
Овалоцитоз – аутосомно-доминантно наследуемая аномалия эритроцитов, связанная с нарушением структуры белков мембраны эритроцитов.
Овалоциты в норме обнаруживаются у птиц, рептилий, верблюдов и лам.
У здоровых людей содержание овалоцитов может достигать 10%.
У больных наследственным овалоцитозом они составляют 25-75%.

Этиопатогенез НЭ
Частота гена в популяции составляет 0,02-0,04%, т.е. заболевание встречается так же часто, как и НМ, однако диагностируется реже, поскольку у значительного числа носителей аномалии нет клинических проявлений.
Ген эллиптоцитоза сцеплен с генами системы резус.

Этиопатогенез
При бессимптомной аномалии нарушения в белковом составе мембран эритроцитов отсутствовали.
При эллиптовидной анемии на электрофореграмме не было нескольких фракций, относящихся к белкам мембран эритроцитов.
Может быть снижение белка 4.1 или нарушение образования тетрамера белка спектрина.
Гемолитическая анемия проявляется при гомозиготном и гетерозиготном носительстве гена.

Клиника
В большинстве случаев отсутствует.
Эллиптоциты случайно находят при исследовании анализов крови.
Самое тщательное обследавание этих людей не показывает никаких признаков повышенного гемолиза.
Клинические признаки эллиптоцитарной гемолитической анемии не отличаются от клиники НМ (спленомегалия, анемия различной степени выраженности, раздражение красного ростка костного мозга, ретикулоцитоз, гипербилирубинемия).

Клиника НЭ
Морфология эритроцитов позволяет поставить диагноз, однако, нередко с овалоцитами обнаруживаются и микросфероциты, пойкилоцитоз.
Понижена осмотическая резистентность, повышен аутогемолиз эритроцитов, корригируемый глюкозой.
Встречается сочетание эллиптоцитоза с другими формами наследственной анемии – серповидно-клеточной, талассемией.

Рис. 7. Микрофотография мазка крови при наследственном овалоцитозе (выраженный пойкилоцитоз, овалоцитоз эритроцитов (1)). Показан сегментоядерный нейтрофил (2).
1
1
2

Дифференциальная диагностика и лечение
С симптоматическим эллиптоцитозом при сублейкемическом миелозе.
С В12-дефицитной анемией.
Лечение не требуется при аномалии.
При эллиптоцитарной гемолитической анемии эффективна спленэктомия.

Наследственный стоматоцитоз
Аутосомно-доминантно наследуемая аномалия или группа аномалий эритроцитов, связанных с дефектом белков мембраны эритроцитов, сопровождающихся у части носителей гемолитической анемии с признаками внутриклеточного гемолиза с преимущественным разрушением эритроцитов селезёнкой и характерной формой эритроцитов.

Наследственный стоматоцитоз
Неокрашенный участок в центре эритроцита, ограниченный двумя изогнутыми линиями, соединёнными по бокам, несколько напоминая форму рта и поэтому такие клетки назвали стоматоцитами (Lock с соавт., 1961 г.)

Патогенез наследственного стоматоцитоза
Нарушение конформационной структуры некоторых белков мембраны приводит к повышению её проницаемости для ионов калия и натрия.
Пассивное проникновение натрия увеличивается в 50 раз, выход калия – лишь в 5 раз.
Возможно, стоматоцитоз объединяет несколько заболеваний (нозологических форм).

Клиника наследственного стоматоцитоза
Аномалия не даёт у большинства носителей клинических проявлений.
При развитии гемолитической анемии клиника сходна с клиникой НМ.
Гемоглобин падает до 80-100 г/л, а при кризе резко уменьшается до 50 г/л и повышается уровень билирубина.
Имеется склонность к образованию камней.

Диагностика наследственного стоматоцитоза
Обнаружение стоматоцитов в мазке крови в тонком месте.
Мазки исследуют повторно для избежания ошибки.
Исследуют содержание в эритроцитах калия и натрия.

Лечение наследственного стоматоцитоза
Не требуется, если стоматоцитоз выявляется как бессимптомное носительство.
При тяжёлых кризах, случаях с постоянно низким уровнем гемоглобина, выраженной желтухе, склонности к образованию камней – спленэктомия.
Состояние больных после спленэктомии улучшается, у большинства повышается уровень гемоглобина, однако признаки повышенного гемолиза остаются.

Вся сила в
гемоглобине !