лекция № 2 А Иммунопатология1

( лат. reactia — противодействие)
способность определенным образом отвечать изменениями жизнедеятельности на воздействие факторов внутренней и внешней среды
реактивность организма

Видовая реактивность
реактивность, которая определяется наследственными анатомофизиологическими особенностями представителей данного вида

групповая реактивность
реактивность отдельных групп в
пределах одного вида, объединенных каким-либо признаком, определяющим особенности реагирования всех представителей группы на воздействия факторов внешней среды
особенности возраста, пола, конституции, наследственности, принадлежность к определенной расе, группы крови, типы ВНД.

Индивидуальная реактивность
определяет
индивидуальные
особенности реактивности
у каждого индивида в отдельности

физиологическая реактивность
реактивность, изменяющая жизнедеятельность организма
под действием факторов среды, не нарушая его гомеостаза
реактивность здорового человека (животного)
адаптация к умеренной физ. нагрузке, системы терморегуляции - к изменению t, выработка пищеварительных ферментов в ответ на прием пищи, естественная эмиграция Le
патологическая реактивность
характеризуется понижением приспособляемости болеющего организма
вторичная (или болезненно измененной) реактивностью

неспецифическая реактивность
не связана с иммунным ответом
ответ на действие внешних факторов
шок, гипоксия, действие ускорений и перегрузок; воспаление, лихорадка, лейкоцитоз, изменения функции поврежденных органов и систем при инфекционных заболеваниях; спазм бронхиол, отек слизистой оболочки, гиперсекреция слизи, одышка, сердцебиение
специфическая реактивность (иммунологическая реактивность
способность организма отвечать на действие Аг выработкой АТ или комплексом клеточных реакций, специфичных по отношению к Аг

ФОРМЫ РЕАКТИВНОСТИ
нормергия
гиперергия
гипергия
(анергия)
дизергия

АЛЛЕРГИЯ – это типовой иммунопатологический процесс, характеризующийся изменением чувствительности к данному аллергену, повреждением собственных структур и f клеток и органов, сопровождающийся ↓ адаптивных возможностей организма и нарушением его жизнедеятельности

АЛЛЕРГИЯ
греч. аllos -другой, иной + ergos-действие
Термин введен Клеменсом Пирке (1906г.) для обозначения реакции, которую он наблюдал при инфекционных заболеваниях и сывороточной болезни у детей

аллергической и нормальной иммунной реакции заключается в поддержании антигенной индивидуальности и однородности организма путем удаления из него чужеродного агента
Сходство

ЭОЗИНОФИЛ

Общие признаки аллергии

повреждение собственных структур организма
неадекватность реакции на аллерген
по выраженности –гиперергический ответ
↓ адаптивных возможностей организма
по масштабу: местные и генерализованные реакции
возможно развитие неиммунных расстройств

Критерии
аллергического
состояния

Генетические:
предрасположенность к аллергии
(особенно атопии) может передаваться по наследству (30-40%)
Связь с HLA системой

2. Иммунологические:
-Тенденция к ↓ CD4 (хелперов)
-↓ CD8 (цитотоксических лимфоцитов-ЦТЛ)
-↑ Ig E
[РАСТ (РИСТ),
ИФА, cоотношение спец. и общего IgE]

3. Функциональные:
предрасполагающие ф-ры: врожденные и приобретенные функциональные дефекты:
-атопия связана со ↓ активности β-адренорецепторов
-↑ чувствительность бронхов к АХ и гистамину
-эозинофилия
-↓ гистаминпектической активности сыворотки (гистаминопексия) в N=10-24 мкг/мл

4. Специфические (аллергологические):
кожные пробы
элиминационные пробы
аллергологические тесты in vitro
РАСТ ТЕСТ Шелли
РДТК
исследования на изолированных органах

Аллергены
это в-ва экзо- и эндогенного происхождения, вызывающие образование:
антител
сенсибилизированных лимфоцитов
медиаторов аллергии

аллергены
По происхождению
и природе
По путям
проникновения
в организм
Экзогенные
Эндогенные
Пневмоаллергены
Алиментарные
Контактные
Парентеральные
Трансплацентарные
Пищевые
Лекарственные
Пылевые
Эпидермальные
Инфекционные
Бытовые
белки
белоксод. соедин.,
образующиеся
при денатурации
клеток,
неклеточных структур
или при их модификации

Наиб. часто встреч. аллергены
Инф. агенты
Домашняя пыль
Пыльца растений
Яд кровососущих насекомых
хим. в-ва
металлы
Лек. препараты

Интенсивность
аллергической реакции
зависит от:

Генотипа индивидуума
(вида животного в эксперименте)
Состояния иммунной с-мы (ЦТЛ)
Факторов окружающей среды (экологии)
Природы аллергена
Путей поступления (определяет характер р-ции)

Основу аллергии
составляет сенсибилизация (иммунизация)

сенсибилизация
-процесс приобретения организмом повышенной чувствительности
к тому или иному аллергену

Морфологический субстрат сенсибилизации
-это
процесс выработки аллергенспецифических АТ
или
сенсибилизированных лимфоцитов

сенсибилизация
активная
пассивная

ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ
АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ
Стадии
аллергических реакций
1. Иммунологическая 2.Патохимическая 3.Патофизиологическая

Классификация аллергических реакций

По времени возникновения
( Cooke, 1930г.)
гиперчувствительность немедленного типа ГНТ
через 15 – 20 мин
не более 6 час
гиперчувствительность замедленного типа ГЗТ
через 6 час и более,
мах. 24, 48, 72 час

А.Д. АДО
ИСТИННЫЕ
ЛОЖНЫЕ

Истинные аллергические реакции
-при первичном контакте с аллергеном развивается сенсибилизация
-при повторном воздействии на уже сенсибилизированный организм аллерген соединяется с образовавшимися антителами или лимфоцитами

Ложные аллергические реакции
(псевдоаллергические)
возникают при первичном контакте с аллергеном без предшествующей сенсибилизации.
По проявлениям напоминают аллергические реакции, но не имеют иммунологического механизма.

3 группы псевдоаллергических реакций
1. Связанные с избыточным освобождением медиаторов (гистамина) из тучных клеток или с нарушением их инактивации. Причины: высокая t0, УФО, ИИ, АБ, полисахариды
2. Связанные с неконтролируемой активацией комплемента:
-при дефиците ингибитора первого компонента комплемента (врожденный ангионевротический отек Квинке);
-при неиммунологической активации комплемента по альтернативному (пропердиновому пути). Причины: яд кобры, бактериальные ЛПС, ферменты (трипсин, плазмин, калликреин)
3. Связанные с нарушением метаболизма полиненасыщенных жирных кислот (в первую очередь арахидоновой). Причины: аналгетики, НПВС

Патогенетическая
классификация
аллергических реакций
(P. Gell , K. Coombs, 1963)
в зависимости от типа иммунного повреждения тканей и органов

Реагиновый (анафилактический)
Цитотоксический
Иммуннокомплексный
Клеточно-опосредованный

Аллергические реакции I типа
развиваются при участии:
IgE-реагины (атопические р-ции)
IgG4 (анафилактические р-ции)
атопическая БА, аллергические риниты, конъюнктивиты, анафилактический шок, крапивница, отек Квинке

При повторном проникновении Ал соединяется с 2 антигенсвязывающими участками IgE на наружной мембране, образует “мостик”, деформирующий наружную мембрану
дегрануляция индуцируется только при соединении антигенсвязывающих центров двух соседних молекул Ig
одновалентные АГ (гаптены) не вызывают дегрануляцию
быстрое высвобождение медиаторов вызывает умеренный избыток Ал;
значительный избыток Ал ослабляет высвобождение медиаторов

Медиаторы
аллергических реакций
I типа

Первичные 1. Предсуществующие:

Первичные
2. Вновь синтезируемые:

Вторичные
Простагландин F2α
Простагландин E2
Брадикинин и лейкокинин
Серотонин
Лизосомальные ферменты
гранулоцитов и оксиданты
Сокращение глад. мускулатуры, ↑ проница-емости сосудов, стимуляция высвобожд. медиаторов из ТК
Расслабл. глад. мускулатуры бронхов, тор-можение высвобождения медиаторов из ТК
↑ проницаемости сосудов, расширение ар-териол и прекапилляров, сокращение глад. мускулатуры, стимуляция хемотаксиса ней-трофилов, моноцитов, эозинофилов
Сокращение глад. мускулатуры, ↑ проницае-мости сосудов, спазм сосудов почек, серд-ца, мозга, лёгких, расширение сосудов глад. мышц
Повреждение кл.

Аллергические реакции II типа (цитотоксические)
образование АТ к первичным или вторичным структурам клеточной и неклеточной поверхности
АТ классов: Ig G1. 2. 3 и Ig М
аутоиммунная гемолитическая анемия, лекарственная тромбоцитопеническая пурпура, аллергический лекарственный агранулоцитоз, гемотрансфузионные реакции

Цитотоксические р-ции
основаны на действии 3-х механизмов:
1. Цитолиз, связанный с активностью комплемента
2. Антителозависимый фагоцитоз
3 . Антителозависимая клеточная цитотоксичность -АЗКЦ

Цитолиз, связанный с активностью комплемента
(в значительной степени вызван осмотическими сдвигами)
. активация комплемента=>
дефекты клет. мембраны: выходят К+ аминокислоты, белки, РНК; Na+, вода устремляются в кл. →набухание→
цитоплазма переходит из геля в золь, разрушение мембраны органелл клетки =>активация ферментов.
Ядро пикнотичное, ↑ в размерах, растворяется
Лизис приводит к гибели клетки
Клетка-мишень
комплемент
АТ
Ал

Антителозависимый фагоцитоз
Мех-м опосредуется через связывание Ал с Fc рецепторами фагоцитов (Fc рецепторы фагоцита - фрагмент Fc АТ,-АГ клеток мишеней)
при инф. иммунитете, при элиминации поврежд. клеток

Антителозависимая клеточная цитотоксичность
АТ- “мостик” между кл.-мишенью (Fab связывается с мембранным Аг кл.-мишени) и эффект. кл. (Fc-фрагм. связываются с Fc-рецепторами эффекторной кл.).
Требуется участие Fc-рецепторов К-кл. При контакте К-кл. с кл.-мишенью происходит перераспределение рецепторов (Fc) в область контакта и увеличивается прочность связывания эффекторной кл. с кл.-мишенью
в кл.-мишенях активируется апоптоз

Медиаторы аллергических реакций II типа

Аллергические реакции III типа (иммунокомплексные)
Образование ИК у человека – это перманентно протекающая физиолог. р-ция. ЦИК, состоящие из многочисленных АГ и АТ, быстро и постоянно элиминируются через печень
В норме ИК быстро фагоцитируются и разрушаются, поэтому в сыворотке здоровых доноров концентрация ЦИК не превышает 10 мкг/мл, с тенденцией к ↑ с возрастом

Патогенность ИК зависит от:
1. Размеров ИК:
выраженным цитотоксическим действием обладают ИК малых и средних размеров;
большие ИК легче удаляются из циркуляции
2. Соотношения Ал-АТ:
растворимые компл. при небольшом избытке Ал– выраженный цитотоксический эффект
3. Персистенции ИК
4. Локализации реакции

ИК осаждаются чаще там, где происходит физиологическая фильтрация или диффузия (в почечных канальцах, эндокарде, сосудистой оболочке глаза)
Спектр антител: Ig M, G, A
М и G – активируют комплемент по классич. пути;
Ig A – по альтернативному, поэтому ИК, содержащие Ig A, приводят к ряду тяжелых гломерулопатий с клин. проявлением нефротического синдрома
экзогенный аллергический альвеолит, сывороточная болезнь, феномен Артюса

медиаторы аллергических реакций ΙΙΙ типа
Мембраноатакующие комплексы,
ферменты фагоцитов и разрушенных клеток, активные формы кислорода и радикалы
Факторы повреждения клеточных и неклеточных структур, стимуляторы фагоцитоза, факторы хемотаксиса, кинины, ЛТ В4, ФНО, С3а, С3b, С5а, С4b2а3b, С5, С5b67
Гистамин, серотонин, ЛТ С4, D4, С3а, 5а
Фактор Хагемана, тромбоксан А2
Повреждение клеточных и неклеточных структур
Индукция воспалительных
реакций в зоне аллергии
↑ прониц. сосудов и базальных мембран
Активация тромбообразования

ПАТОГЕНЕЗ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ Р-ЦИЙ III ТИПА

Аллергические реакции IV типа
3 разновидности реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ):
Туберкулинового типа
Контактная
Гранулематозная
Туберкулез, сифилис, аллергический контактный дерматит
сформировались на более поздних этапах эволюции
известны с конца 19 в., когда Зеннех осуществил первые прививки, с 20в. - туберкулиновая проба (р-ция Манту)

Патогенез аллергических реакций IV типа

Медиаторы, действующие на лимфоциты

Медиаторы, действующие на фагоцитоз

Медиаторы, действующие на клетки-мишени

методы специфической иммунотерапии аллергических заболеваний
использование вакцин из аллергенов – специфическая аллерговакцинация (САВ)
применение АТ (анти- Ig Е , анти-IL)
аутосеротерапия

Аутоиммунные заболевания
заболевания, обусловленные выработкой ауто- АТ (АТ к собственным антигенам)
и
цитотоксическими Т-лимфоцитами,
направленными против собственных АГ

Основные механизмы
Мутации иммуннокомпетентных клеток
Наследственный или приобретенный патологический дисбаланс между иммунокомпетентными клетками
Первичные или вторичные изменения в системе «идиотип – антидиотип», т.е. в системе ауторегуляции иммунного ответа (проявление «запретных» или патологический дисбаланс нормальных классов иммуноглобулинов)

Распространенность 50 на 100 000
Более 70% болеют в возрасте 14-40 л.,
пик заболеваемости приходится на 14-25 л.
Среди заболевших между 13 и 30 г. - 90% ж.
Среди ж. - в 13 раз чаще, чем среди м.
Эстрогены отрицательно влияют на СКВ, проявляется значительным ухудшением состояния во время беременности и сразу после родов
Андрогены обладают протективным эф-м, усиливают функцию супрессии лимфоцитов

Поражение кожи
Весьма разнообразны
Наиболее типичны
эритематозные высыпания на спинке носа и в области скуловых дуг с образованием фигуры бабочки
Характерным изменением кожи при СКВ является отложение Ig G и Ig M в области дермо-эпидермального сочленения

Влияние генетического фактора
у 20% ближ. родственников, не имеющих клин. признаков СКВ, выявляют антинуклеарные и АТ, повышение частоты др. заб-й соединительной ткани
связь с HLA АГ: B8, DR2, DR3
у ряда б-х - гетерозиготное носительство нулевых аллелей факторов комплемента С2, С4а и С4в (ведет к задержке клиренса ИК)
риск заболевания СКВ обусловливается по крайней мере 4 независимыми сегрегирующими генами, часть к-х непосредственно связана с иммунными функциями
генетическая гетерогенность возможно объясняет и
клинический полиморфизм
роль вирусов - пусковая

В 1946 г. Эммануэль Либман и Беньямин Сакс (Нью-Йорк)
опубликовали статью, в которой сообщалось о 4-х больных с воспалением сердечного клапана и клинической картиной, похожей на СКВ

В 1946 г. Эммануэль Либман и Беньямин Сакс (Нью-Йорк)
опубликовали статью, в которой сообщалось о 4-х больных с воспалением сердечного клапана и клинической картиной, похожей на СКВ

Патоморфологический признак СКВ
классический эндокардит Либмана – Сакса
Чаще поражается митральный клапан: типично наличие тромботических масс на краях клапана, его поверхности, местах перехода клапанного эндокарда в пристеночный
Микроскопически: в результате распада клеточных ядер выявляется Фельген + материал, возможно наличие массивных тромботических масс с большим кол-вом фибрина
Эндокард изолированно не поражается
Как правило, вовлекаются все оболочки сердца и обязательно перикард

Поражения легких
Сухой или выпотной плеврит.
В выпоте можно обнаружить волчаночные клетки. Поражение собственно легких при СКВ - довольно редкая патология (обычно при высокой активности процесса)
Патология легких при СКВ нередко обусловливает синдром легочной гипертензии, имеется опасность множественной легочной эмболии

Поражение почек
Волчаночный нефрит - классическое ИК заболевание
феномен «проволочных петель»
При иммунногистохимическом исследовании в клубочках выявляются Ig G, G3 , фибрин, реже - Ig М и Ig A

Селезенка
феномен «луковичной шелухи»
атрофия лимфоидных фолликулов, выраженная плазматизация, концентрический периваскулярный склероз вокруг центральной артерии

Поражение ЦНС
очень разнообразны (почти весь спектр неврологической симптоматики)
одна из главных причин - сосудистая патология (в процесс вовлекаются главным образом сосуды МЦР)
возможно непосредственное поражение мозгового вещества AT и ИК
типичны психические расстройства, поражение черепных и периферических нервов

Диагностика
СКВ

1. LE-клетки
Lupus Erythematosus cells
на определении LE-кл. основан первый лаб. метод диагностики СКВ, разработанный в 1948 г.
LE-клетки (кл. красной волчанки) — нейтрофилы или моноциты с крупными гомогенными базофильными включениями (фагоцитированные ядра разрушенных клеток, покрытые антинуклеарными АТ)
LE -клетки получают in vitro.
in vivo LE-клетки выявляются у б-х СКВ в плевральном, перикардиальном, перитонеальном выпотах, синовиальной жидкости и СМЖ

LE-феномен
2 стадии
1. иммунологическая - АГ+АТ
2. неспецифическая –
фагоцитоз АГ+АТ
нейтрофилами

LE клетка

2. антинуклеарные антитела (АНА)
АНА - это АТ, связывающиеся с различными структурами клеточного ядра
Чаще всего для их определения используется непрямая иммунофлюоресценция

Иммунодефицит (ИД)
генетический и/или лабораторный признак
дефекта (недостаточности)
звена иммунитета
с клиническими или без клинических проявлений
ИД не всегда проявляется клинически как болезнь из-за высоких компенсаторных возможностей ИС (f большинства IL многократно взаимно перекрываются, поэтому нед-ть одного из них клин. может не манифестироваться)

классификация иммунодефицитов
Первичные
генетические аномалии,
обычно клинически манифес-
тируют у детей
Вторичные
возникают у клин. здоровых людей под
влиянием разл. причин (у многих можно вы-
явить генетическую предрасположенность)

Признаки ИД
Наличие острого или рецидивирующего (хрон.) инф. процесса любой локализации
Выявление в очаге поражения вирусов, усл.-патогенных бактерий и/или грибов
Клин. признаки - стигмы, хар-ные для ПИД у детей
Лабораторное подтверждение ИД
(оценка иммунного статуса, генный анализ)

Анамнестические признаки ИД

Клинические «маски»
первичных и вторичных ИД (НовиковД.К. с соавт., 1996):

Основная причина ПИД

Первичные ИД

классификация первичных ИД

Недостаточность
гуморального звена

Недостаточность
клеточного звена иммунитета

ТКИД
Тяжелый комбинированный ИД (дефект Т- и В-л)
Тяжелейшая форма из всех первичных ИД
Гетерогенная группа
Полная утрата специфич. иммунных функций
Тяжелые рецидивирующие инфекции (pheumocyctis carinii, candida, цитомегаловирус)
Без трансплантации КМ-смерть до 2-х лет

приобретённый
клинико-иммунологический синдром, характеризующийся ↓ активности эффекторных звеньев ИС, неспецифических факторов защиты
Являеттся фактором риска
хрон. воспалительных, аутоиммунных, аллергических заболеваний и опухолевого роста
Вторичный иммунодефицит

вторичные иммунодефициты
истинные
транзиторные
возникновение на фоне ранее нормально функционировавшей ИС в связи с заболеванием, воздействием неблагоприятных физ. и биолог. ф-в
сохранение устойчивой иммуномодуляции после устранения причины
в иммунограмме -изменения, затрагивающие разные звенья ИС
эффект от иммунокорригирующей терапии
характерны изменения в иммунном статусе, возникающие при различных воздействиях и заболеваниях и спонтанно исчезающие при устранении причины возникновения

Классификация:

по течению

по распространённости:

по тяжести: