Наследственные энзимопатии. Лабораторная диагностика

Энзимопатии- наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов.

Анемия, связанная с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г-6-ФД) — единственный фермент пентозофосфатного пути, первичный дефицит которого ведет к гемолитической анемии. Это самая распространенная эритроцитарная энзимопатия: в мире около 200 млн человек имеет эту патологию.
Ген синтеза Г-6-ФД сцеплен с Х-хромосомой, поэтому заболевание проявляется значительно чаще у мужчин. Гемолитическую анемию, связанную с дефицитом Г-6-ФД, чаще обнаруживают у жителей района Средиземноморья (Греция, Сардиния, Сицилия).
В России регистрируется у 2% населения.

Варианты недостаточности фермента в эритроцитах
Нормальный вариант Г-6-ФДГ называется вариантом «B+». Примерно у 20% выходцев из Африки обнаружена Г-6-ФДГ, отличающаяся от нормальной одной аминокислотой и электрофоретической подвижностью, но обладающая нормальной активностью. Этот вариант Г-6-ФДГ называется вариантом «A+» (это тоже нормальный вариант)
Из аномальных вариантов Г6-ФДГ наиболее распространен вариант «A-». Он появляется в результате замены двух пар нуклеотидов и встречается главным образом у выходцев из экваториальной Африки.
Второй по частоте аномальный вариант Г-6-ФДГ встречается преимущественно у выходцев из средиземноморских стран, особенно у евреев-сефардов и сардинцев (средиземноморский вариант « B-»)

Патогенез
Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа - первый фермент пентозофосфатного гликолиза.
Основная функция фермента заключается в восстановлении НАДФ до НАДФН, необходимого для перехода окисленного глутатиона (GSSG) в восстановленную форму. Восстановленный глутатион (GSH) требуется для связывания активных форм кислорода (перекисей). Пентозофосфатный гликолиз обеспечивает клетку энергией.

Наиболее важная функция пентозного цикла состоит в обеспечении достаточного образования восстановленного НАДФ для превращения окисленной формы глутамина в восстановленную. Этот процесс необходим для физиологической дезактивации соединений окислителей, таких как перекись водорода, накапливающихся в эритроците.
При снижении уровня восстановленного глутатиона или активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, необходимого для поддержания его в восстановленной форме, под влиянием перекиси водорода происходит окислительное денатурирование гемоглобина и белков мембраны. Денатурированный и преципитированный гемоглобин находится в эритроците в виде включений - телец Гейнца-Эрлиха. Эритроцит с включениями быстро удаляется из циркулирующей крови либо путем внутрисосудистого гемолиза, либо тельца Гейнца с частью мембраны и гемоглобина фагоцитируются клетками ретикулоэндотелиальной системы и эритроцит приобретает вид «надкусанного» (дегмацит).

Клиника
Анемия носит хронический характер с гемолитическими кризами, развитие которых отмечается на фоне медикаментозного лечения ( при приеме сульфаниламидных, противомалярийных препаратов и др), инфекционных заболеваний ( грипп, сальмонеллезная инфекция, вирусный гепатит и др), при вдыхании цветочной пыльцы бобовых растений, употреблении в пищу конских бобов и других стручковых растений ( фасоль, горох).

В период гемолитического криза у больных выявляются признаки внутрисосудистого гемолиза:
Повышение температуры
Бледность кожных покровов
Умеренная желтушность кожи и склер
Головная боль
Рвота
Диарея

Лабораторная диагностика

Однако примерно к концу вторых суток тельца Гейнца уже не определяются: они быстро удаляются селезенкой.
После их удаления появляются эритроциты с полукруглым дефектом наружного края, как будто «покусанные». В мазке периферической крови появляются фрагменты эритроцитов.

Анемия, связанная с недостаточностью пируваткиназы
Дефицит пируваткиназы- вторая по значимости причина развития наследственных гемолитических анемий, связанных с нарушением активности ферментов эритроцитов.
Большинство больных - смешанные гетерозиготы, получившие по дефектному гену от каждого из родителей.
Наследственный дефицит этого фермента описан у жителей скандинавских стран, Японии, Италии, Мексики.

Патогенез
Фермент пируваткиназа – один из заключительных ферментов гликолиза. В этом звене гликолиза образуется АТФ.
У большинства больных с дефицитом активности пируваткиназы снижается содержание в эритроцитах АТФ.
Недостаток АТФ в эритроцитах приводит к нарушению функции АТФ-азного насоса эритроцитов и к потере ионов калия. Следствием этого является дегидратация и сморщивание эритроцитов. Уменьшение количества воды в эритроцитах затрудняет оксигенацию и отдачу кислорода гемоглобином.

Клиника
Клинические проявления дефицита активности пируваткиназы различные от тяжелых гемолитических кризов до бессимптомного течения.
У больных отмечается анемия, желтуха, спленомегалия, гепатомегалия, камни в желчном пузыре иногда трофические язвы голеней.
Гемолитические кризы могут быть обусловлены инфекцией, беременностью.

Лабораторная диагностика