Метилксантины

Определение
Являются нейростимулирующими средствами. Ингибиторы фосфодиэстеразы. Конкурентные антагонисты аденозина. Спазмолитики. Тормозят агрегацию тромбоцитов, увеличивают деформируемость эритроцитов, снижают вязкость крови, увеличивают фибринолитическую активность плазмы. Применяются при нарушениях периферического и мозгового кровообращения. Доказано их противоопухолевое действие.

Историческая справка
Теофиллин и его аналоги применяются для лечения бронхиальной астмы около 60 лет.
Еще в 1859 г врачи заметили благотворное влияние кофе на больного с бронхиальной астмой.
В 1912 г. продемонстрирован бронходилатирующий эффект кофеина.
У взрослых около 80% дозы кофеина метаболизируется в параксантин, около 10% - в теобромин и около 4% - в теофиллин.
В настоящее время используются 2 формы теофиллина: препараты быстрого действия и препараты с медленным высвобождением активной субстанции.

Ингибиторы фосфодиэстеразы:
- неселективные ингибиторы фосфодиэстеразы III-IV типа (теофиллин (медленный), аминофиллин (быстрый));
- селективные ингибиторы фосфодиэстеразы IV типа (рофлумиласт);

Механизм действия

Ингибирование аденозиновых рецепторов:
Большее значение, вероятно, имеет тот факт, что теофиллин служит неизбирательным антагонистом А1- и А2-аденозиновых рецепторов. Известно, что стимуляция А1-рецепторов приводит к бронхоконстрикции, А2-рецепторов - к бронходилатации. При бронхиальной астме преобладают эффекты возбуждения А1-аденозиновых рецепторов. У больных бронхиальной астмой обнаружена связь бронхообструкции со снижением концентрации А2-рецепторов и, в меньшей степени, с повышением числа А1-рецепторов.

Механизм действия
Ингибируют фосфодиэстеразу
- бронхов → бронходилатация
- тучных клеток → угнетают высвобождение медиаторов воспаления
- тромбоцитов → снижают агрегацию тромбоцитов
Блокируют аденозиновые А1 рецепторы - бронходилятация
- снижение высвобождения гистамина из клеток легких
Усиливают синтез и высвобождение катехоламинов в коре надпочечников
Улучшают сократительную способность истощенной диафрагмальной мышцы

Фармакодинамика (Теофиллин)
• Оказывает слабое диуретическое действие за счет повышения почечного кровотока и клубочковой фильтрации.
• Улучшает систолическую насосную функцию желудочков (расширяя коронарные артерии), снижая при этом конечно-диастолическое давление в них.
• Увеличивает силу сердечных сокращений и ЧСС посредством рефлекторной реакции на снижение ОПСС и прямой стимуляции мио карда.
• Вызывает расширение легочных сосудов, снижая давление в малом круге кровообращения. Вследствие этого уменьшается гиперкапния и увеличивается насыщаемость крови кислородом.
• Улучшается механика дыхания и увеличивается вентиляция за счет повышения сократимости дыхательных мышц и диафрагмы при возбуждении теофиллином дыхательного центра.
• Усиливается вентиляция легких в условиях гипокалиемии и при расстройствах дыхания по типу Чейна-Стокса.
• Оказывает вазодилатирующее действие, расширяя сосуды большого круга кровообращения и возбуждая одновременно сосудодвигательный центр продолговатого мозга, влияние которого на АД вариабельно.
• Уменьшает отек слизистой оболочки бронхов.
• Расширяет внепеченочные желчные пути.

Фармакодинамика (Рофлумиласт)
Рофлумиласт - это высокоселективный ингибитор фосфодиэстеразы IV, тогда как теофиллин - неспецифический ингибитор фосфодиэстераз, оказывающий слабовыраженное действие на фосфодиэстеразу IV. По способности подавлять активность фосфодиэстеразы IV рофлумиласт в сотни и даже тысячи раз превосходит теофиллин, поэтому его можно применять в низких дозах, что обеспечивает лучший профиль безопасности.

Фармакокинетика (Теофиллин)
После приема внутрь натощак полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа. Связь с белками плазмы составляет 40-60 %.
Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер, обнаруживается в грудном молоке. Метаболизм в печени до неактивных метаболитов.
Период полувыведения составляет 6-12 часов. Элиминация почками.

Фармакокинетика (Рофлумиласт)
Рофлумиласт метаболизируется с образованием основного фармакологически активного метаболита - TV-оксида рофлумиласта. Связывание с белками плазмы крови составляет 99%. Рофлумиласт активно метаболизируется в два этапа: этап I осуществляется цитохромом Р450 (изоферменты 1A2 и 3A4), этап II заключается в конъюгации.
Рофлумиласт и его метаболит не ингибируют цитохром Р450, поэтому вероятность значимого взаимодействия крайне мала.

Фармакокинетика

Показания
Применяется для лечения хронических обструктивных заболеваний легких, бронхиальной астмы, легочной гипертензии, эмфиземы легких. Используется в составе комбинированной терапии при отечном синдроме, легочной гипертензии, ночном апноэ.

Абсолютные противопоказания
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены) беременность
период лактации (грудного вскармливания)
повышенная чувствительность к компонентам препарата
выраженная артериальная гипотензия
пароксизмальная тахикардия
частая желудочковая экстрасистолия
ОИМ
распространенный атеросклероз
судорожные припадки в анамнезе
среднетяжелая или тяжелая форма печеночной недостаточности (класс В и С по классификации Чайлд-Пью)

Относительные противопоказания
Психические расстройства в анамнезе; легкая форма печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью)
гипертрофия предстательной железы
судорожная готовность

Побочные эффекты (носят дозозависимый характер):
Побочные и токсические эффекты теофиллина зависят от его концентрации в плазме крови.
15-20 мг/мл: анорексия, тошнота, рвота
20-30 мг/мл: тахикардия, нарушение ритма
25-30 мг/мл: бессонница, тремор рук, двигательное и психическое возбуждение, судороги
30-50 мг/мл: возможен летальный исход

Взаимодействия Теофиллина с другими ЛС
Усиливает эффекты тиазидных диуретиков и сердечных гликозидов.
Снижает урикозурическое действие пиразолоновых производных и пробенецида.
Эритромицин повышает концентрацию теофиллина до токсической.
Повышает клиренс теофиллина курение.
β2-адреномиметики, кофеин и фуросемид усиливают действие теофиллина.
Аминоглутетимид усиливает выведение теофиллина.

Взаимодействия Рофлумиласта с другими ЛС
Прием индуктора изоферментов системы цитохрома Р450 рифампицина привел к снижению общей ингибирующей активности фосфодиэстеразы-4 примерно на 60 %. Поэтому применение мощных индукторов этой ферментной системы (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта.
Одновременный прием с теофиллином привел к повышению на 8 % общей ингибирующей активности фосфодиэстеразы-4. При исследовании взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими гестоден и этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность фосфодиэстеразы-4 увеличилась на 17 %.

Режим дозирования
• Аминофиллин (внутривенно) служит препаратом выбора для купирования острой тяжелой бронхиальной обструкции:
- если больной не принимал препарат теофиллина, то аминофиллин вводят внутривенно капельно в ударных (5,6 мг/кг в течение 30 мин) и поддерживающих (0,9 мг/кг в течение 3,5 ч) дозах;
- если больной принимал препарат теофиллина, то дозу аминофиллина следует снизить на 50% и более.
• Пероральные пролонгированные препараты теофиллина (таблетки или капсулы, содержащие микрокапсулированный теофиллин в дозах 100, 200 и 300 мг) - средства выбора для лечения больных с ночными приступами бронхиальной обструкции, а также для длительного лечения тяжелой обструкции дыхательных путей и легочной гипертензии:
- при хронической обструкции дыхательных путей лечение начинают с малых доз, постепенно их повышая (при отсутствии НЛР) до достижения желаемого результата. Например, в 1-3-й день лечения назначают 200-400 мг/сут, на 4-6-й день - 400- 600 мг/сут.
Теофиллин характеризуется небольшой широтой терапевтического действия. Оптимальный терапевтический эффект (противовоспалительный и бронхорасширяющий) достигается при концентрации препарата в сыворотке крови в пределах 5-20 мкг/мл. При повышении концентрации теофиллина на 1 мкг/мл наблюдается увеличение объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) на 2,5% по отношению к исходному. При введении 1 мг/кг теофиллина его концентрация в сыворотке крови равна 2 мкг/мл, при концентрации выше 20 мкг/мл повышается вероятность развития НЛР. Поэтому необходим лекарственный мониторинг.
Рофлумиласт назначают внутрь в дозе 500 мкг 1 раз в сутки.
Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течение нескольких недель.