Миелопролиферативные новообразования

ПЛАН ЛЕКЦИИ
Классификация миелопролиферативных новообразований
Отдельные варианты МПН

МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (НОВООБРАЗОВАНИЯ)
-группа заболеваний клональной природы, для которых характерна аномальная пролиферация миелоидного ростка кроветворения и соединительнотканных структур костного мозга
Сохранена терминальная дифференцировка!

ГЕНЕЗ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ
Наследственная предрасположенность ??? (редкие формы)
Влияние внешних факторов
Радиация
Химические вещества

КЛАССИФИКАЦИЯ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ (НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИЕСЯ НОЗОЛОГИИ)
Хронический миелолейкоз
Хронический нейтрофильный лейкоз
Первичный миелофиброз
Истинная полицитемия
Эссенциальная тромбоцитемия
Хронический эозинофильный лейкоз
Миелопролиферативное новообразование неклассифицируемое

Общее
Пролиферация
миелоидного
ростка
Бластная
трансформация
Развитие
миелофиброза
и очагов
экстамедуллярного
кровотворения
МПЗ

ЗНАЧИМОСТЬ ТЕМЫ ДЛЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ УЧАСТКОВОГО ВРАЧА ТЕРАПЕВТА
Дифференциальная диагностика лейкоцитозов, тромбоцитозов, эритроцитозов
Определение показаний к направлению на консультацию гематолога пациентов с цитозами
Динамическое наблюдение за пациентами с известными миелопролиферативными новообразованиями
Коррекция осложнений МПЗ (тромбозы, кровотечения)
Коррекция токсичности лекарственных препаратов у больных МПЗ
Определения показаний к направлению на консультацию к гематологу больных МПЗ

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ
Клональное миелопролиферативное заболевание, развивающимся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических предшественниках
Характеризуется усилением пролиферации гранулоцитарного ростка
Наличие характерной хромосомной аномалии (Филадельфийская хромосома)

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ХМЛ
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — редкое заболевание.
Выявляемость составляет приблизительно 1:100 000 взрослого населения.
В России регистрируется 0,58 случаев на 100000 населения в год
Болеют преимущественно люди среднего возраста: пик заболеваемости приходится на возраст 30—50 лет, около 30% составляют больные старше 60 лет.
В мире Ж:М=1:1
В РФ Ж:М=1,5:1

ПАТОГЕНЕЗ

ВЛИЯНИЕ BCR-ABL НА РЕГУЛЯЦИЮ КЛЕТОЧНЫХ ПРОЦЕССОВ

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ХМЛ
синдром опухолевой интоксикации
синдром опухолевой пролиферации
анемический синдром
тромботические осложнения
геморрагический синдром
часто

ДИАГНОЗ ХМЛ
на основании
клинико-
лабораторных
данных
выявление Ph'-хромосомы
либо гена
BCR-ABL является обязательным для установления диагноза ХМЛ.
Пример ОАК больного ХМЛ

СТАНДАРТНОЕ ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

ФАЗЫ ХМЛ

ФАЗЫ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА (ПО ELN)

ЦЕЛЬ СОВРЕМЕННОЙ ТЕРАПИИ ХМЛ
максимальное подавление Ph'-положительного опухолевого клона, снижение риска прогрессии заболевания, достижение продолжительности жизни больных, сравнимой с общей популяцией.
Достижение полного цитогенетического ответа (ПЦО) и большого молекулярного ответа (БМО)

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА (ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ)

ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ
1 поколение ИМАТИНИБ Регистр ВЗН
2 поколение ДАЗАТИНИБ, НИЛОТИНИБ, БОЗУТИНИБ, ПОНАТИНИБ

ИМАТИНИБ
400 мг
600 мг
800 мг

ОТВЕТ НА ТЕРАПИЮ ИТК ПРИ ХМЛ
Гематологический ответ
Цитогенетический ответ
Молекулярный ответ
Полный гематологический ответ:
Лейкоциты менее 10х109/л
Базофилы менее 5%
В гемограмме нет клеток незрелого гемопоэза
Тромбоциты менее 450х109/л

ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ОТВЕТ НА ТЕРАПИЮ ИТК

МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ОТВЕТ НА ТЕРАПИЮ ИТК
Отношение BCR-ABL к ABL или другому контрольному гену
ПМО менее 0,01%
БМО менее 0,1%

ОПТИМАЛЬНЫЙ ОТВЕТ В 1 ЛИНИИ ТЕРАПИИ

ТОКСИЧНОСТЬ ИТК
Гематологическая
Негематологическая

НЕГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ

Общее
Пролиферация
миелоидного
ростка
Бластная
трансформация
Развитие
миелофиброза
и очагов
экстамедуллярного
кровотворения
Истинная полицитемия
Идиопатический миелофиброз
Эссенциальная тромбоцитемия
КЛАССИЧЕСКИЕ PH-НЕГАТИВНЫЕ МПЗ

ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ
(Болезнь Вакеза, эритремия)
Редкое (орфанное) заболевание
Эпидемиология 1-1,9:100000 населения
Мутации в генах JAK-2
Соотношение М:Ж=1,5-2,0
Кумулятивный риск тромбозов составляет 14% при длительности заболевания 10 лет

СИНДРОМЫ ПРИ ИП
Плеторический синдром (обусловлен увеличением массы циркулирующих эритроцитов):головные боли, головокружения, эритромелалгии, тромбозы, слизистые оболочки багровые с синюшным оттенком
Миелопролиферативный синдром (обусловлен гиперплазией всех ростков кроветорения): кожный зуд, слабость, боли в костях, нарушение уратового обмена

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ИП
Плетора 85%
Головные боли 60%
Слабость 27%
Кожный зуд 21%
Боли в суставах 7%
Эритромелалгии 5%
Тромбозы 11%
Без симптомов 3%

ОТЕЧЕСТВЕННАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ИП
1 стадия - начальная
IIA стадия – эритремическая без миелоидной метаплазии селезенки
IIБ стадия – эритремическая с миелоидной метаплазией селезенки
III – постполицитемический миелофиброз

КРИТЕРИИ ИП
ПО ВОЗ, 2016 ГОД
Большие критерии
1. Гемоглобин> 16,5 г / дл у мужчин
Гемоглобин> 16,0 г / дл у женщин
или,
Гематокрит> 49% у мужчин
Гематокрит> 48% у женщин
или,
увеличенная масса эритроцитов (RCM) (более чем на 25% выше среднего прогнозируемого значения)
2. Биопсия КМ, показывающая гиперклеточность с учетом возраста с ростом трех линий (панмиелоз), включая эритроидную, гранулоцитарную и мегакариоцитарную пролиферацию с плеоморфными, зрелыми мегакариоцитами (различия по размеру)
3. Наличие мутации JAK2V617F или JAK2 exon 12
Малый критерий
Субнормальный уровень эритропоэтина в сыворотке
3 больших критерия или 2 первых больших + 1 малый

ЦЕЛИ ТЕРАПИИ ИП
1. предотвращение и лечение тромбогеморрагических осложнений;
2. контроль симптомов опухолевой интоксикации (снижение веса, потливость, лихорадка, зуд);
3. сведение к минимуму риска развития острого лейкоза и постполицитемического миелофиброза;
4. предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.

ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ПРИ ИП
Профилактика тромботических осложнений
Механическое удаление избыточной клеточной массы
Циторедуктивная медикаментозная терапия
Таргетная терапия
Лечение осложнений

ПРОГНОЗ ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ ПРИ ИП
Возраст старше 60 лет
Тромбозы в анамнезе
Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (курение, АГ, СД, дислипидемия, избыточная масса тела, курение)

ЛЕЧЕНИЕ ВСЕХ БОЛЬНЫХ ИП
1. Эксфузионная терапия для поддержания гематокрита 40-45%;
2. Препараты ацетилсалициловой кислоты (40-325 мг/сут)
3. Купирование сердечно-сосудистых факторов риска
4. Коррекция гиперурикемии
5. Плановые хирургические вмешательства и лечение у стоматолога должны быть отложены до нормализации числа эритроцитов и тромбоцитов

ЦИТОРЕДУКТИВНАЯ ТЕРАПИИ ПРИ ИП
1. Высокий и промежуточный риск
2. Низкий риск
-при плохой переносимости кровопусканий, эритроцитафереза;
-при частых кровопусканиях (при необходимости проведения гемоэксфузий чаще, чем 1 раз в 3 месяца);
-при симптоматической или прогрессирующей спленомегалии (исключая синдром Бадда-Киари);
-при признаках прогрессирования болезни (потеря веса, потливость, нарастание лейкоцитоза и/или тромбоцитоза).

ВЫБОР ЦИТОРЕДУКТИВНОЙ ТЕРАПИИ

ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ ТРОМБОЦИТЕМИЯ
хроническое клональное миелопролиферативное новообразование, проявляющееся гипертромбоцитозом выше 450×109/л в сочетании с мегакариоцитарной гиперплазией костного мозга, при отсутствии эритроцитоза, нейтрофильного лейкоцитоза и заболеваний, проявляющихся реактивным тромбоцитозом.

ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ ТРОМБОЦИТЕМИЯ
Эпидемиология 1.5-2.5 на 100000 населения в год
Пик заболевания у мужчин приходится на возраст 50–60 лет, у женщин — на возраст 30 лет.
До 30% трансформация в миелофиброз по истечении 10 и более лет

КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА ЭТ ПО ВОЗ, 2016
Большие критерии:
1. Длительный тромбоцитоз >450,0×109/л.
2. По данным биопсии костного мозга пролиферация преимущественно мегакариоцитарного ростка
3. Отсутствие ВОЗ-критериев ИП, ПМФ, ХМЛ BCRABL1+, МДС или другого миелоидного новообразования.
4. Наличие мутации JAK2 V617F, CALR, MPL
Малый критерий –отсутствие реактивного тромбоцитоза.
4 или 3+1

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЭТ
Тромбозы
Геморрагические осложнения (тромбоцитемический парадокс)
Нарушение микроциркуляции: эритромелалгии, вторичный синдром Рейно, приапизм, ухудшение зрение, прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний

ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ШКАЛА РИСКА РАЗВИТИЯ ТРОМБОЗОВ ПРИ ЭТ
К фактором риска сердечно сосудистых заболеваний отнесли сахарный диабет, артериальную гипертензию, курение.
0 или 1 балла – низкий риск
2 балла – промежуточный риск
3 балла и более – высокий риск

ЦЕЛИ ТЕРАПИИ ЭТ
предупредить возникновение тромботических или геморрагических осложнений;
минимизировать риск прогрессирования заболевания с исходом в посттромбоцитемический миелофиброз или острый лейкоз;
контроль симптомов интоксикации;
предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических манипуляций.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПРИ ЭТ
1. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (устранение факторов риска);
2. Препараты ацетилсалициловой кислоты или других дезагрегантов
3. Плановые хирургические вмешательства и лечение у стоматолога должны быть отложены до нормализации показателей тромбоцитов

ПОКАЗАНИЯ К ЦИТОРЕДУКТИВНОЙ ТЕРАПИИ
Высокий и промежуточный риск
Низкий риск:
- тромбоцитоз более 1500×109/л;
- перед плановыми оперативными вмешательствами;
- прогрессирование болезни (увеличение количества тромбоцитов более чем на 300×109/л за 3 месяца, появление спленомегалии или конституциональных симптомов;
- осложнения (тромбоз, кровотечение)
Гидроксимочевина
Интерферон-альфа
Анагрелид

ПЕРВИЧНЫЙ МИЕЛОФИБРОЗ (ПМФ)
Идиопатический (первичный )миелофиброз -хроническое клональное миелопролиферативное новообразование, характеризующееся пролиферацией в костном мозге преимущественно мегакариоцитов и гранулоцитов с разрастанием в финале болезни соединительной ткани и развитием экстрамедуллярного кроветворения

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПМФ
Опухолевая интоксикация
Спленомегалия
Анемия
Инфекционные осложнения
Тромбоцитопения и геморрагический синдром
Очаги экстрамедуллярного кровтворения
Мочекислый диатез (вторичная подагра)
Вторичный гемосидероз

КРИТЕРИИ ПМФ
Наличие всех трех больших и двух малых критериев.
Большие критерии:
1. Наличие мегакариоцитарной пролиферации и атипии, обычно сопровождающихся ретикулиновым и/или коллагено-вым фиброзом, или, при отсутствии значительного ретикулинового фиброза, мегакариоцитарные изменения должны сопровождаться гиперклеточным костным мозгом с гранулоцитарной пролиферацией и часто сниженным эритропоэзом.
2. Отсутствие критериев истинной полицитемии,BCRABL1+ ХМЛ, миелодиспластического синдрома или других миелопролиферативных новообразований.
3. Наличие JAK2V617F или других клональных маркеров (MPN W151L/K) или, при отсутствии клональных маркеров, отсутствие подтверждений, что фиброз или другие изменения вторичны по отношению к инфекциям, аутоиммунным или другим хроническим воспалительным заболеваниям, волосатоклеточному лейкозу или другим лимфопролиферативным новообразованиям, метастазам рака в костный мозг или токсической миелопатии.
Малые критерии:
1. Лейкоэритробластоз (наличие незрелых форм гранулоцитов и ядросодержащих эритроцитов, избыток ретикулоцитов) в периферической крови.
2. Анемия.
3. Повышение ЛДГ.
4. Спленомегалия.

ЛЕЧЕНИЕ ПМФ
Циторедуктивная терапия
Симптоматическая терапия (в том числе ГКС, эритропоэтины, заместительная гемотрансфузионая терапия)
Аллогенная трансплантация СКК
Хирургическое лечение
Ингибиторы JAK-2