Нейрональные цероидные липофусцинозы

НЦЛ
- наследственные нейродегенеративные заболевания, характерезующиеся эпилептическими приступами, резистентными к терапии, прогрессирующими интеллектуальными и двигательными нарушениями; снижением зрения. Морфологический маркер - накопление патологического аутофлюоресцентного материала в головном мозге и других тканях

Классификация
Формы
Врожденная (CNCL)
Инфантильная (INCL)
Поздняя инфантильная (LINCL)
Ювенильная (JNCL)
Взрослая(ANCL)
Северная эпилепсия

Типы НЦЛ
Также принято разделять НЦЛ на типы в зависимости от первичного молекулярно-генетического дефекта – соответственно НЦЛ 1 (ген СLN1), НЦЛ 2 (ген CLN2), НЦЛ 3 (ген CLN3) и так далее. Наиболее распространенными и хорошо изученными являются НЦЛ 1,2,3 типов.

Историческая справка
Первые случаи НЦЛ были описаны еще в начале 19 века. В 1826 г. Кристиан Стенжел, описал семейный случай заболевания с клиническими симптомами НЦЛ - эпилептическими приступами, нарушение психоречевого развития и прогрессирующее снижение зрения.
В 1908 г. Янский впервые описал новую форму «амавротической семейной идиотии» с атрофией мозжечка.
В 1913 г. Макс Бильшовский описал сходную клинико-патоморфологическую картину у 3 сибсов с судорогами, быстрой утратой двигательных навыков, деменцией и слепотой с дебютом после 3,5 лет. Он предположил, что эта форма болезни является поздней инфантильной формой «амавротической семейной идиотии» и отличается от ювенильных форм. Поздняя инфантильная форма названа болезнью Бильшовского-Янского.

Этиология
При всех формах НЦЛ происходит накопление в лизосомах клеток аутофлюоресцентного липопигмента, который из белков сапозинов A и D и/или субъединицы с митохондриальной АТФ-синтазы.

НЦЛ широко распространены во всем мире и, возможно, являются наиболее частыми заболеваниями из группы наследственных нейродегенеративных болезней, манифестирующих в детском возрасте.
Суммарная частота встречаемости всех форм НЦЛ составляет 1:25000.
Основные клинические симптомы НЦЛ - различные типы эпилептических приступов, нарушение интеллекта, двигательные расстройства (включая атаксию), снижение зрения.
Все формы характеризуются прогрессирующим течением. Расстройства зрения не описаны при взрослой форме (НЦЛ4) и Северной эпилепсии (НЦЛ8).

Врожденный НЦЛ
( НЦЛ 10 тип; CNLC)
Впервые была описана Норманом и Вудом в 1941 году.
Дебют – в первые часы жизни. У больных развивается тяжелая дыхательная недостаточность, статус эпилептических приступов. У большинства пациентов наблюдается микроцефалия. Летальный исход наступает в течение нескольких часов или недель жизни.

Инфантильная форма
(НЦЛ1 типа, болезнь Сантавуори-Халтиа, INCL)
Была впервые описана Santavuori и соавт. в 1973 г. Обусловлена мутациями в гене CLN1, кодирующем фермент лизосомной пальмитоилпротеинтиоэстеразы (РРТ1).
Первые симптомы появляются от 6 до 24 мес.
Манифестные симптомы :
Различные типы эпилептические приступы (генерализованные тонико-клонические, миоклонические)
Мышечная гипотония
Задержка психомоторного развития.
Практически у всех больных формируется вторичная микроцефалия. С момента первых клинических симптомов быстро происходит регресс психомоторного развития, эпилептические приступы становятся резистентными к АЭП, формируются мозжечковые расстройства, нарушается сон и возникает деменция.
Частый симптом – двигательные стереотипии и симптомы аутистического поведения.

ЭЭГ - уменьшение амплитуды и замедление основного ритма; во время сна – отсутствие сонных веретен. Характерно ослабление реакции ЭЭГ на пробы с открыванием-закрыванием глаз с последующей депрессией альфа-ритма по сравнению с фоновой корковой активностью.
МРТ головного мозга - диффузная кортикальная и субкортикальная атрофия, атрофия мозжечка, а также повышение интенсивности МР-сигнала в перевентрикулярном белом веществе и снижениие интенсивности в области базальных ганглиев и таламуса.
Основным методом подтверждения диагноза является определение активности фермента пальмитоилпротеинтиоэстеразы в культуре клеток фибробластов, лейкоцитах в периферической крови и ДНК-диагностика.

Поздняя инфантильная форма (НЦЛ 2,5,6,7 типов, LINCL)
- генетически гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся сходным возрастом начала. Эту форму подразделяют на несколько подтипов в зависимости от клинической картины и молекулярно-генетического дефекта: классический вариант (НЦЛ 2 типа, с LINCL), финский вариант (НЦЛ 5 типа, f LINCL), цыганский/индийский или ранний ювенильный вариант (НЦЛ 6 типа, v LINCL), турецкий вариант (НЦЛ 7 типа, t LINCL)

Классический вариант поздней инфантильной формы НЦЛ (НЦЛ 2, болезнь Янского-Бильшовского, CLINCL).
Аутосомно-рецессивное прогрессирующее заболевание НС, обусловленное снижением активности лизосомной трипептидилпептидазы, кодируемой геном CLN2 (TPP1). Наибольшая частота встречаемости в западной Финляндии.
Первые признаки появляются в 2-4 лет.
Манифестные симптомы :
Генерализованные тонико-клонические приступы
Задержка речевого развития
Атаксия
По мере развития заболевания присоединяются другие типы эпилептических приступов (миоклонические, атипичные абсансы, фокальные эпилептические), продолжается утрата ранних приобретенных навыков, нарастают двигательные , мозжечковые и когнитивные расстройства. Постепенно снижается острота зрения, приводящая к полной слепоте в возрасте 4-6 лет.
Течение заболевания быстро прогрессирующее с летальным исходом в течение нескольких лет.

Нейровизуализация – атрофия полушарий головного мозга и мозжечка, степень которой зависит от стадии заболевания. В некоторых случаях – повышение интенсивности МР-сигнала в Т2-взвешанном изображении в области перивентрикулярного белого вещества.
ЭЭГ – патогномоничный электроэнцефалографический паттерн в виде появления высокоамплитудных спайков, обычно диффузных, но с акцентом в затылочных отведениях головного мозга в ответ на низкочастотную фотостимуляцию.

Ювенильные формы
(НЦЛ 3, 9 типов, GNCL)
Большая часть случаев ювенильных форм болезни обусловлено мутациями в гене CLN3, кодирующем трансмембраной белок. Около 30% связано с мутациями в генах CLN2, CLN1, CLN9.

Классическая ювенильная форма (НЦЛ 3, болезнь Шпильмейера-Фокта-Шегрена-Баттена, GNCL).
Дебют – 4-9 лет. Психомоторное развитие детей до начала заболевания соответствует возрасту.
Самый частый манифестный симптом – прогрессирующее снижение остроты зрения. Спустя 2-4 года от начала заболевания у больных развивается практически полная слепота. Нарушение зрения может быть единственным симптомом заболевания на протяжении 2-5 лет. При офтальмологическом исследовании обнаруживают различные изменения: дегенерацию макулы, пигментную дегенерацию сетчатки (по типу «соль с перцем», «костных телец»), частичную атрофию зрительных нервов.
В возрасте 5-18 лет характерно появление различных эпилептичесикх приступов: генерализованные клонико-тонические, миоклонические, сложные парциальные. Наиболее типичен эпилептический миоклонус.
Нарушение речи (подкорковая дизартрия, заикание)
и прогрессирующее снижение интеллекта
обычно появляются после 14 лет.
Нарушение поведения, экстрапирамидные симптомы
и расстройства сна возникают на 2 десятилетии жизни.

У некоторых пациентов ведущими в клинике являются когнитивные нарушения и расстройства поведения: нарушение мышления, рассеянное внимание, соматоформные расстройства, эпизоды агрессивного поведения; редко встречается депрессия. Выявлена корреляция между степенью тяжести зрительных нарушений, эпилептическими приступами и степенью прогрессирования двигательных и психических нарушений.
На поздних стадиях болезни нарастают двигательные нарушения (парезы/параличи), развивается экстрапирамидная ригидность и формируется тяжелая умственная отсталость.
Течение заболевания прогрессирующее с продолжительностью жизни до 20-30 возраста.

ЭЭГ – дезорганизация корковой ритмики, высокоамплитудная спайковая активность и разряды диффузных медленных волн. Возможно появление длительных пробегов высокоамплитудных медленных волн, перемежающихся со спайками или острыми волнами.
Элетроретинография – снижение фоторецепторной функции уже на ранних стадиях заболевания.
При нейровизуализации обнаруживают разной степени выраженности атрофию полушарий головного мозга и мозжечка, возникающую преимущественно после 15 возраста. Наблюдается прогрессирующая атрофия больших полушарий в сочетании с выраженным разрастанием астроглии.
При электронной микроскопии-растянутые нейроны (отложение гранулярного липопигмента вокруг ядра клетки), которые постепенно приобретают округлую форму. Иногда возникает демиелинизация. Прогрессирующее снижение зрения связано с дегенерацией нейроэпителия сетчатки, в то время как другие клетки сетчатки длительное время остаются сохранными.

Взрослая форма НЦЛ
(Болезнь Куфса, ANCL)
Начальные симптомы в возрасте 30 лет, с быстрым прогрессированием заболевания и неблагоприятным исходом через 10 лет от манифестации. Иногда заболевание дебютирует на 2 десятилетии жизни. При данной форме болезни офтальмологические нарушения не возникают.
Взрослые формы подразделяют на 2 клинических фенотипа:
Тип А дебютирует миоклоническими эпилептическими приступами; характеризуется прогрессирующей атаксией и деменцией. На поздних стадиях заболевания присоединяются пирамидные и экстрапирамидные симптомы, а также генерализованные судорожные приступы, резистентные к АЭП
Тип В характеризуется нарушениями поведения и деменцией, которые могут сочетаться с двигательными нарушениями, атаксией, экстрапирамидными и псевдобульбарными симптомами.

Северная эпилепсия (НЦЛ 8 типа, NORTHERN EPILEPSI, PROGRESSIVE EPILEPSI VIS MENTAL RETARDATOIN (PEMR))
Эта форма НЦЛ манифестирует в любом возрасте и проявляется генерализованными тонико-клоническими, сложными парциальными приступами, снижением интеллекта, зрительными и двигательными расстройствами.
Первыми симптомами при ранней манифестации заболевания являются эпилептические приступы, при более позднем дебюте – снижение интеллекта. Продолжительность жизни достигает 60 лет.

Верификация диагноза
НЦЛ характеризуется возраст- зависимым дебютом, эпилептическими приступами, прогрессирующими двигательными и интеллектуально-мнестическими нарушениями; расстройствами зрения.
Основными методами верификации диагноза являются:
определение активности специфических ферментов в лейкоцитах крови или культуре клеток кожных фибробластов;
молекулярно-генетическое исследование;
изучение биоптатов при электронной микроскопии.

Лечение
В настоящее время не разработано эффективное лечение НЦЛ.
Применяется симптоматическая терапия.
Подбор АЭП начинают с препаратов вальпроевой кислоты.
При эпилептическом миоклонусе и атипичных абсансах рекомендуется комбинация вальпроатов (Конвулекс) с сукцинимидами (Суксилеп) или бензодиазепинами (Клобазам, Клоразепат). Бензодиазепины также способствуют уменьшению мышечного гипертонуса. В публикации Aberg и соавт.(1997) показана эффективность Ламотриджина в комбинированной терапии. Возможно применение Топомакса, Кеппры, Трилептала.
Препараты карбамазепина и окскарбазепин (Трилептал) могут быть эффективны при фокальных приступах, но в некоторых случаях способствуют аггравации приступов и общему клиническому ухудшению состояния пациента; тот же эффект отмечен и у Фенитоина. Препарат Trihexyphenydil назначают для коррекции мышечного тонуса и снижения гиперсаливации.
Нейрометаболическая, нейротрофическая терапия – вит. гр. В, Е.
При нарушениях поведения рекомендуются различные психотропные препараты.
Пациентам с нарушениями глотания показано установление гастроэзофагального зонда.

В настоящее время продолжаются клинические испытания по применению генотерапии, стволовых клеток, шаперонотерапии и препарата CystagonTM.
Все формы заболеваний из группы НЦЛ наследуются по аутосомно-рецессивному типу, за исключением взрослой формы (болезнь Куфса), которая может наследоваться и по аутосомно-рецессивному, и по аутосомно-доминантному пути. При аутосомно-рецессивном типе наследования риск повторного рождения больного ребенка в семье составляет 25%.
Пренатальная диагностика приводится с помощью биохимических методов (НЦЛ1,2) или методами ДНК-диагностики, если известен генотип пробанда. В России диагностика НЦЛ (биохимическая и молекулярно-генетическая) приводится в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН.