Носовые кровотечения как маркер гепарин-индуцированных тромбоцитопений

ОПРЕДЕЛЕНИЕ
ГЕПАРИНИНДУЦИРОВАННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ (ГИТ) – это лабораторно-клинический комплекс симптомов, проявляющийся в резком снижении числа тромбоцитов на введение гепарина и восстановлении их количества после отмены гепарина.

Эпидемиология
Гепарин индуцированная тромбоцитопения — достаточно редкое осложнение и его частота зависит отмолекулярной массы вводимого гепарина. Вероятность её возникновения не более 5% от общего числа пациентов, получающих нефракционированный гепарин (НФГ), в основном — больные, перенесшие кардиохирургическую или ортопедическую операции.
Значительно реже ГИТ возникает при использовании низкомолекулярного гепарина (НМГ).

Гепарин и низкомолекулярные гепарины – прямыми антикоагулянтам (инактивируют II и X фактор свертывающей системы крови), используются для профилактики тромбозов.

ГИТ развивается при подкожном, внутримышечном и внутривенном введении лечебных и профилактических доз гепарина или низкомолекулярных гепаринов.

классификация
ГИТ I типа
ГИТ II типа
Механизм неимунный
*Через 1-2 дня после начала гепаринотерапии
*Снижение тромбоцитов на 10-20% от исходных значений
*Отмена гепарина не требуется
*Встречается до 10% у всех пациентов ,получающих гепарин
Механизм имунный
*Через 5-15 дней после начала гепаринотерапии
*Снижение тромбоцитов на 50% и более от исходных значений
*Немедленнаяотмена гепарина ,переход на альтернативные средства
*3-5 % больных , леченных НФГ

ГИТ I типа (неиммунный тип)
вызывается прямым взаимодействием мембраны тромбоцитов с гепарином, реакция взаимодействия сопровождается повышением агрегации тромбоцитов.
характеризуется следующим:
• снижением количества тромбоцитов на 10-20% от исходных значений на 2-3 день приема прямых антикоагулянтов,
• протекает бессимптомно,
• не требует отмены антикоагулянтов,
• количество тромбоцитов восстанавливается спонтанно в ближайшие несколько дней даже при продолжении введения препарата.

Тип I гепарин-индуцированной тромбоцитопении
Эта форма тромбоцитопении доброкачественная , не связана с кровотечением или повышенным риском тромбоза. Однако, развившаяся тромбоцитопения типа I может усиливать тромбоцитопению как результат других причин.
Таким образом, тип I гепарин-индуцированной тромбоцитопении клинически доброкачественный и обратимый, даже в условия продолжающейся терапии гепарином.

ГИТ II типа (иммунный тип)
возникает на 5-15 день применения гепарина (количество тромбоцитов снижается на 50% и более от исходного), требует отмены прямых антикоагулянтов, протекает с развитием осложнений
Частота развития ГИТ при использовании гепарина составляет от 1 до 5%, при использовании низкомолекулярных гепаринов – от 0,5 до 1%.

Патогенез ГИТ II типа

Течение ГИТ II типа
Бессимптомно
С развитием осложнений
Кровотечения
Тромбозы
Венозные
Артериальные

Тромбы при тип II гепарин-индуцированной тромбоцитопении в основном состоят из тромбоцитов с несколькими эритроцитами ( "белые тромбы, синдром белого тромбоза»). Тромбы могут быть артериальными или венозными. Если тромбы присутствовали раньше , то с началом гепарин-индуцированной тромбоцитопении они могут распространяться и приводить в результате к легочной тромбоэмболии. Артериальные тромбы могут развиваться в любой артерии, в том числе сердца, аорты, основных ветвях аорты, или в коре почек, мезентериальных или других артериях, что приводит к инсульту, инфаркту миокарда, гангрене конечностей и другим серьезным осложнениям. Формирование тромбов может носить распространенный характер и быстро привести к катастрофе, особенно у пациентов с другими серьезными медицинскими проблемами; может наступить смерть. Меньше шансов на развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении у пациентов, получающих низкомолекулярный гепарин, который меньше связывается с ПФ 4.
Следовательно, тип II гепарин-индуцированной тромбоцитопении является редким, тяжелым, даже фатальным осложнением терапии гепарином.

Клинические симптомы ГИТ тип II
Падение количества тромбоцитов > 50% от исходного уровня
Тромбоэмболические осложнения
Некрозы кожи
Анафилактические реакции

Диагноз гепарин-индуцированная тромбоцитопения требует:
Диагноз может быть поставлен на основании клинических проявлений использую бальную систему, данные лабораторных исследований могут учитываться только лишь как дополнительные, в виду низкой специфичности и частого физического отсутствия последних в лечебном учреждении, кроме того необходимо исключить все возможные другие причины клинических проявлений.

Бальная оценка вероятности ГИТ 2 типа

6-8 высокий риск,
4-5 средний риск,
менее 3 недостоверный риск

Лабораторная диагностика
Тест высвобождения серотонина — «золотой стандарт» лабораторной диагностики ГИТ. Метод основывается на взаимодействии меченых С-14 серотонином Тр донора, гепарина и инактивированной от тромбина сыворотки пациента. При активации Тр происходит высвобождение С14серотонина, что интерпретируется как позитивная реакция. Несмотря на высокие чувствительность 80 % и специфичность >90 %, использование метода ограничено, ввиду необходимости использования радиоактивных реактивов
Тест агрегации Тр гепарином. Визуальный подсчет агрегации Тр донора в присутствии сыворотки пациента с добавлением гепарина. Недорогой и быстрый метод, результат в течение 2-4 часов. Чувствительность 90 %, специфичность 30-50 % .

Иммунологический тест для определения АТ к гепарину методом ИФА Elisa .Идентификация наличия ГИТ-антител высокая чувствительность и низкая специфичность ввиду неспецифичносит АТ (высокая частота ложноположительных результатов), однако вероятность ГИТ при отрицательной реакции стремится к нулю
Проточная цитометрия — основывается на поиске косвенных признаков агрегации Тр, в частности P-селектина и аннексина Использование полимерных частиц, покрытых ТФ-4, при взаимодействии с сывороткой пациента происходит осаждение связанных молекул. На данный момент эта методика находится на стадии апробации

Лабораторные особенности ГИТ типа I
От легкой до умеренной
тромбоцитопении. Однако лабораторных тестов для типа I гепарин-индуцированной тромбоцитопении нет.

Лабораторные особенности ГИТ типа II
Удлинены протромбиновое время (ПТВ ) и
активированное частичное тромбопластипновое время (АЧТВ),
количество тромбоцитов снижается до<150 000 х 109 / л.
В мазке периферической крови видны частые фрагментированные эритроциты. Гепарин-зависимые антитела
могут быть обнаружены с помощью тестов активации тромбоцитов (исследование агрегации тромбоцитов, анализ высвобождения серотонина)
или специфическими анализами на наличие антител к комплексу гепарин-ПФ 4 (ИФА, проточная цитометрия).

Дифференциальная диагностика
Другие виды тромбоцитопений.
а. Послеоперационная гемоделюция.
б. Избыточное потребление Тр (кровотечение, ДВС, малярия, сепсис, внутрисосудистые устройства).
в. Псевдотромбоцитопения (EDTA опосредованная тромбоцитопения, GP IIb/IIIa тромбоцитопения).
г. Повышенное разрушение Тр (токсическое воздействие, онкогематология, радиация).
д. Недостаточное образование Тр.
е. Секвестрация Тр (гипотермия, гиперспленизм).
Антифосфолипидный синдром.
Идиопатическая тромбоцитарная пурпупа.
Гиперспленизм.
Сепсис.
Тромболитическая терапия.
ДВС синдром.

Алгоритм действий при возможной или уже подтвержденной ГИТ
Исключить любой источник гепарина в том числе НМГ, по причине возможной перекрёстной реакции («гепариновые заглушки» и прочие скрытые источники гепарина).
Назначить альтернативные антикоагулянты.
Тест на антитела к гепарин-ТФ-4 любым доступным методом.
Избежать переливание тромбоцитарной массы по причине повышенного тромбообразования.
Так как возможно развитие варфарин-ассоциированной гангрены конечности и/или некроза кожи, не следует назначать варфарин до восстановления числа тромбоцитов хотя бы до 150 000. Пациентам, уже получившим варфарин, — назначить витамин K 10 мг per os[35][36].
Провести дуплексное сканирование вен нижних конечностей для исключения тромбоза глубоких вен

Альтернативные антикоагулянты (АК)
Альтернативные антикоагулянты являются единственным радикальным методом лечения ГИТ 2 типа. Выбор препарата зависит от множества показателей, таких как наличие почечной или печёночной недостаточности, периода полураспада препарата, технического оснащения лаборатории и др. Однако необходимо учитывать факт отсутствия антидота к любому из препаратов АК. Сегодня на рынке представлены 2 группы АК: ингибиторы тромбина и прямые ингибиторы фактора Х.

Ингибиторы тромбина
1. Лепирудин (рефлюдан) — рекомбинантный гирудин, необратимо связывающий тромбин. Применяется при ГИТ с/без осложнений. Т ½ составляет 80 минут (до 200 минут при ХПН). Основной метаболизм — почки. Отмечены аллергические реакции: кашель, отек челюстно-лицевой области. Контроль дозы по АЧТВ (должно быть увеличено в 1.5-2.5) каждые 4 ч. • Уровень МНО • Не воздействует на активированные тромбоциты •
Противопоказание — почечная недостаточность Описан возможный синтез антител к лепирудину, вследствие чего может повыситься антикоагулянтный эффект (возможно из-за замедленной скорости элиминации путем почечной экскреции). Необходимо поддерживать постоянную концентрацию более 2 г/мл, в противном случае может произойти тромбоз

Аргатробан — применяется при ГИТ с/без осложнений, требующих чрезкожных вмешательств. Т ½ = 39-51 минута. Основной метаболизм — печень. Преимущества: аллергические реакции не описаны.
Недостатки: контроль дозы по АЧТВ (увеличение в 1.5-3.0) 1 раз/сутки. Противопоказан при печеночной недостаточности и/или повышения АлТ/АсТ более 3 раз. Не рекомендуется при кардиохирургических вмешательствах ввиду возможного кровотечения в раннем послеоперационном периоде. Агратробан способен ингибировать как свободный, так и связанный с Тр тромбин

3. Бивалирудин — синтетический аналог гирудина, необратимо связывающийся с тромбином. Применяют при ГИТ с/без осложнений, в том числе при чрезкожных вмешательствах, кардиохирургических операциях с подключением к АИКу. Преимущества: • Основной метаболизм вне печени и почек • Аллергические реакции не описаны • Т ½ составляет 25-35 минут • Не влияет на уровень МНО Недостатки: • Контроль дозы по АЧТВ (должно быть увеличено в 1.5-2.5), контроль каждые 4 ч. • Требует дополнительной антитромбоцитарной терапии

Ингибиторы фактора Х
1. Фондапаринукс — показан для лечения простых форм ГИТ. Т ½ составляет 17-21 час. Метаболизм — почки (80 %) Преимущества: • Способ введения — подкожно 1 раз/сутки • Иммуногенность стремится к нулю • Цена препарата Недостатки: • Спинальная/эпидуральная гематома — (10 %) Контроль за анти ф. Х 0,5-0,8 U/ml — сложно и не всегда доступно
2. Данапароид — показан для лечения простых форм ГИТ. Т ½ составляет 17-21 час. Метаболизм — почки/печень. Контроль дозы по АЧТВ Преимущества: • Способ введения — подкожно 2 раза/сутки • Не проникает через плацентарный барьер Недостатки: • Возможна перекрёстная реакция с АТ к гепарину (10—20 %) • Контроль за анти ф. Х 0,5-0,8 U/ml — сложно • Большой период полувыведения
3. Ривароксабан. Опубликованы единичные результаты об успешном применения ривароксабана для ведения пациентов, переносящих ГИТ, однако опыт применения недостаточен для внесения его в список препаратов, рекомендованных для лечения[

Длительность терапии
Длительность терапии не определена, однако с учетом возможного появления тромбоза в течение 6 недель и более от момента начала лечения следует постепенно переходить от АК на варфарин. Но не раньше полного восстановления уровня Тр