Гломерулонефриты у детей и подростков

Рост числа больных с хроническими болезнями почек
Результаты лечения ряда хронических заболеваний почек не удовлетворяют
Растет потребность в заместительной терапии, в т.ч. –
в трансплантации почек
3 проблемы современной нефрологии

Гломерулонефриты,
или иммунные гломерулопатии, – это
гетерогенная группа заболеваний,
для которых характерно
наличие иммунологических и клинико-морфологических признаков воспаления, связанного прежде всего с поражением клубочков
Гломерулонефриты у детей

Для выделения нозологической формы ГН
необходимо определить:
1.Синдром и динамику клинических симптомов
2.Характеристику иммунопатологических изменений
3.Морфологическую форму гломерулопатии
Гломерулонефриты у детей

Первичные
По характеру течения
Острый ГН
Хронический ГН
Быстропрогрессирующий ГН
Вторичные
при ряде системных
заболеваний
Гломерулонефриты у детей

Острое диффузное иммуновоспалительное поражение почек, возникающее после бактериального, вирусного или паразитарного заболевания, спустя латентный период (2-3 недели)
У детей проявляется нефритическим синдромом
Имеет циклическое течение
Мальчики болеют несколько чаще девочек
Типичный возраст 5 – 12 лет
Острый постинфекционный ГН

Стрептококки гр.А, штамм 12 (60-80%), 1,3,4,49
Nephritis-associated plasmin receptor (NAPIr) – нефритогенный антиген стрептококка группы А. Обсуждается его участие и потенциал специфических штаммов в возникновении постстрептококкового гломерулонефрита
J.Nephrology, 2007,N 3,May-June,Vol.20
Сейчас у взрослых пациентов стрептококк при ОГН выявляется не более, чем в 20%; у детей – значительно чаще
Острый постинфекционный ГН –
этиология

Инфекции и заболевания, предшествовавшие ОГН:
1.Воспаление в носоглотке, на коже;
2.Бактериальный эндокардит
3.Пневмония
4.Менингит
5.Гепатит В
6.Вирус Эпштейн-Барра
7.Цитомегаловирус
8.Вирус Коксаки
И другие возбудители
Данные НИИ нефрологии СПбГМУ
им. акад. И.П.Павлова
Острый постинфекционный ГН –
этиология

Предрасполагающие факторы:
Антигенный набор HLA DR4, DR5
Отягощенная наследственность по инфекционно-аллергическим заболеваниям
Высокая восприимчивость к стрептококковым инфекциям
Наличие хронических очагов инфекции в носоглотке, зубах, стрептодермия; носительство гемолитического стрептококка в зеве и/или на коже
Острый постстрептококковый ГН

АГстрептококка + АТ + С3а,С5а → осаждение на базальной мембране клубочков
Мембраноатакующий комплекс (С5в-С9) →
↑ активация тромбоцитов (↑ секреции серотонина, тромбоксана В) →↑ агрегации, нарушение микроциркуляции
↑ активация макрофагов и мезангиальных клеток →
→пролиферация мезангия
Повреждение эндотелиальных клеток; активация фибринолитической системы → воспаление;
Спазм сосудов и ишемия почки.
Острый постстрептококковый ГН- патогенез

Эндокапиллярный диффузный пролиферативный
гломерулит; проходит несколько стадий:
экссудативная,
экссудативно-пролиферативная
пролиферативная
остаточных явлений
Электронная микроскопия: «горбы» на эпителиальной стороне базальной мембраны
Иммуно-флюоресцентная микроскопия: отложения IgG, C3 вдоль стенок капилляров клубочков
(4 варианта: «звёздное небо», мезангиальные отложения, гирляндный тип – самый тяжелый!; иммунонегативный (нет отложений) – самый благоприятный, выздоровление до 100%
Острый постстрептококковый ГН-
морфология

Отеки- ↓ СКФ, + ↑ реабсорбции Na = ↑ОЦК, задержка жидкости и Na в тканях + ↑АДГ
Гематурия ←проницаемость стенки клубочка;
дестабилизация мембраны Er
Гипертензия ← эндотелиальная дисфункция
активация РААС
Острый постстрептококковый ГН-
клиника - нефритический синдром

Циклическое течение и нефритический синдром
Через 2-3 недели после инфекции – отеки; м.б. олигурия (на 3-5 дней)
артериальная гипертензия – кратковременная, умеренная, часто на доклиническом этапе; это основное отличие ОГН у детей от взрослых!
В моче: высокая уд. плотность; протеинурия (до1-1,5 г/24ч.); гематурия (от 10-15 до 100,
м.б. эритроцитарные цилиндры)
СКФ на высоте отеков ↓
Острый постстрептококковый ГН-
клиника

Предшествующая стрептококковая инфекция
Латентный период 2-3 недели
Острое начало, нефритический синдром
Кратковременность нарушения функции почек
В крови ЦИК, гипокомплементемия потребления (С3↓↓)
Морфология: эндокапиллярный пролиферативный гломерулит, «горбы» на эпителиальной стороне мембраны
Острый постстрептококковый ГН-
критерии диагностики

↑↑ АСЛ-О, АСК
↓ ↓ фракций С3 и С5; ↑ ЦИК
В крови лейкоцитоз, нейтрофилез, ↑СОЭ, СРБ
Активация системы гемостаза (гиперагрегация tr )
Стойкая лимфоцитурия
Ферментурия (трансамидиназа)
Возможные осложнения: ОПП, анурия – редко
эклампсия – у подростков – АГ, головная боль, рвота, брадикардия, потеря сознания, судороги, кома;
О.сердечная недостаточность и отек легких - редко
Острый постстрептококковый ГН-
критерии активности

Основная цель – уменьшить ишемию почек.
Режим постельный на 3-4 недели
Диета: соль, жидкость, белок, калорийность
Этиотропно: антибиотики гр. пенициллина (макролиды) на 10 дней с учетом СКФ
Улучшение микроциркуляции: курантил
(2-3мг/кг/сут. в 3 приема), трентал (5 мг/кг х3 р)
При стойкой АГ – ингибиторы АПФ,
антагонисты рецепторов
ангиотензина -2(каазар, лозап)
Диуретики обычно не назначают!
Витамины: С, В2, В6, Е. Не назначать В1,А, Д!
Лечение ОГН (базисная терапия)

В 85-90% - выздоровление.
Факторы прогрессирования – интерстициальные изменения ↓ уд. плотности мочи, лейкоцитурия,
↓ осмотического концентрирования
↑ экскреции фибронектина;
УЗИ- гипертрофированные почечные пирамидки
резистентность к базисной терапии
Диспансерное наблюдение: 5 лет нефролог + педиатр, санация очагов хронической инфекции,
анализ мочи 1 раз в месяц и при любом заболевании.
Через 5 лет – комплексное обследование с оценкой функции почек
ОГН – прогноз и
диспансерное наблюдение

ХГН – первичное вовлечение в иммунопатологическое воспаление клубочков с последующим поражением канальцев, интерстиция, с развитием в дальнейшем тубулоинтерстициального склероза и ХПН
Этиология – персистирование вирусной инфекции (гепатит В и С, Коксаки, ЦМВ, хроническое длительное отравление свинцом, кадмием
Патогенез – аутоиммунные реакции, длительное персистирование антигенов, дефицит Т - супрессоров, недостаточность С3 и С5, снижение интерферона
У 10-15% детей ХГН как продолжение ОГН.
Хронический гломерулонефрит

У детей первых 5-6 лет преобладает ГН с минимальными изменениями
60-70% ХГН – мезангиопролиферативный (течение относительно доброкачественное, младшие школьники)
Мембранозный ГН – значительно реже, чем у взрослых
Мезангиокапиллярный ГН очень редок
ГН с полулуниями чаще у подростков (фокально-сегментарный гломерулосклероз -ФСГС)
Хронический гломерулонефрит-
морфология у детей

Мезангипролиферативный гломерулит-
наиболее частая форма у младших школьников

Быстропрогрессирующий ГН с полулуниями – типично для подростков

Мембранозный гломерулонефрит-
редкая форма у детей

Форма (синдром):
1.нефритическая (гематурическая)
2.нефротическая
3.смешанная
Период
1.Обострение
2.Частичная ремиссия
3.Полная клинико-лабораторная ремиссия
Функция почек
1.Без нарушения; 2.С нарушением; 3.ХПН
Хронический гломерулонефрит
клиническая классификация

Форма нефритическая или гематурическая – морфологически мезангиально -пролиферативный или пролиферативно-мембранозный ГН.
В клинике – умеренная гематурия и протеинурия, небольшие отеки. АГ не у всех больных, поздно. Прогрессирование медленное
Клиника ХГН

Форма нефротическая – морфологически минимальный ГН, мембранозный, мембранозно -пролиферативный ГН. В клинике – нефротический синдром. АД не повышается. Течение волнообразное
Клиника ХГН

Форма смешанная –пролиферативно-мембранозный и пролиферативно-фибропластический ГН. В клинике – упорные длительные отёки, АГ с изменениями глазного дна, тахикардией; в моче гематурия, протеинурия; в крови – анемия, гипопротеинемия с диспротеинемией, признаки активного воспаления. Функция почек: СКФ ↓, признаки вовлечения тубулоинтерстициальной ткани.
Быстрое прогрессирование до ХПН
Клиника ХГН

Характеризуется
Относительно быстрым началом (в течение 1-2 недель)
Протеинурией (возможно нефротического уровня), гематурией (микро-,макро-), цилиндрурией
Прогрессирующим падением скорости клубочковой фильтрации, возможно, с олигурией и формированием в течение 1-2 месяцев терминальной ХПН, артериальной гипертензией (часто тяжелой)
Морфологически – экстракапиллярным гломерулонефритом с формированием полулуний в 50-100% почечных клубочков
Прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом.
Без лечения – гибель больных наступает в течение 6-20 недель.
Быстропрогрессирующий нефритический синдром (синдром быстропрогрессирующего гломерулонефрита)

Болезнь Берже,
IgA-нефропатия
Код по МКБ-10 N02 – рецидивирующая и устойчивая гематурия

Распространенность: наиболее частая ф. Первичного ГН
44,4% детей с гематурической ф.ГН
12,1% детей и 12,6% взрослых, подвергнутых биопсии
Начало чаще между 20 и 30 годами жизни, в Европе - в основном мужчины – 79,2% (данные НИИ нефрологии СПбГМУ); в Азии ♂=♀
До 18 лет мальчики : девочки = 1,1 : 1
Морфология: фокальный мезангиопролиферативный (очаговый или сегментарный) ГН
Болезнь Берже, или IgA-нефропатия – заболевание
клубочкового аппарата почки с мезангиальными отложениями IgA,
основным проявлением которого является
рецидивирующая гематурия

Причины
Этиология • Вирусы гепатита В, герпесвирусы • Бактерии — E. coli, грибы, палочка Коха • Пищевые белки (глютен, лактоальбумин) • Опухоли лимфоидной ткани — лимфогранулематоз, лимфома.
Генетические особенности • Выявлена ассоциация между IgA - нефритом и наличием Аг HLA - DR4, а также HLA - BW35 • Возможны семейные случаи • Выявлена связь прогрессирования IgA - нефропатии с полиморфизмом гена АПФ.
Болезнь Берже, или IgA-нефропатия

IgA вырабатывается в основном слизистыми; только 1/3 – лимфоцитами.
Мономер IgA – из 2 тяжелых цепей (α1 и α2) и
2 легких (κ и λ)
Усиливается синтез только легких цепей
Отложение ИК с IgA преимущественно в мезангии почек
Предпосылки для отложения IgA-ИК: в мезангии аномальный коллаген 3-го типа (в норме его нет); значительное ↓ или исчезновение анионных участков на lamina rara externa гломерулярной БМ
У 22% больных с IgA-ГН – депозиты IgA в сосудах кожи без гистологических изменений в коже
Роль дефектов синтеза компонентов комплемента (болезнь Берже = гипокомплементемия синтеза)
Болезнь Берже, или IgA-нефропатия - патогенез

Выделяют 2 изотипа IgA – IgA1 и IgA2
IgA2 резистентен к бактериальным протеазам; кроме того плазматические клетки, продуцирующие эту молекулу, ассоциированы с иммунной системой слизистых оболочек.
IgA1 – секреторный и сывороточный.
В норме секреторный IgA1 преобладает в слюне, бронхиальном секрете,, секрете мочевыводящих путей, слезной жидкости, молозиве, грудном молоке.
На долю сывороточного IgA1 = 13% от общего количестве циркулирующего IgA.
Болезнь Берже, или IgA-нефропатия

3 этапа развития почечного повреждения:
Депозиция IgA в мезангиуме
Развитие повреждения мезангиума из-за взаимодействия IgA1-содержащих комплексов со специфическими рецепторами и/или за счет привлечения компонентов комплемента
Накопление иммунных комплексов в мезангиальном пространстве гломерул и прогрессирование почечного повреждения
Болезнь Берже, или IgA-нефропатия

1.Рецидивирующая макрогематурия
2.Единственный эпизод макрогематурией с последующей персистенцией микрогематурии
3.Бессимптомная микрогематурия + протеинурия (<2,5 г/сут.)
4.Возможно развитие НС – плохой прогностический признак
Болезнь Берже, или IgA-нефропатия
клинические варианты

Склеротические изменения клубочков
---»---»---» в сочетании пролиферации мезангия со склерозом 20% гломерул
Гломерулярные полулуния
Артериальная гипертензия
Протеинурия
Мужской пол
Взрослый возраст к моменту начала болезни
Болезнь Берже, или IgA-нефропатия
критерии прогрессирования

Клинически – дифференциальный диагноз с МКБ, геморрагическими циститами, онкопатологией мочевого пузыря
Иммунофлюоресцентное изучение биоптата
При отсутствии биопсии почки – биопсия кожи
Определение IgA в сыворотке крови (не достоверно) и в слюне
Снижение комплементарной активности сыворотки крови
Болезнь Берже, или IgA-нефропатия
диагностика

• Иногда эффективны антибиотикотерапия или изменение диеты
• Больным с изолированной гематурией назначают ингибиторы АПФ или блокаторы кальциевых каналов недигидропиридинового ряда, дипиридамол
• При протеинурии более 1 г/сут., нарушении функций почек, артериальной гипертензии, отёках или морфологических признаках активности дополнительно назначают ГК: преднизолон в дозе 60 мг/сут. через день в течение 3 мес. с постепенным снижением дозы
• При протеинурии более 3 г/сут. или нефротическом синдроме — ГК, цитостатики, в т.ч. пульс - терапия циклоспорином. Лечение ХПН.
Болезнь Берже, или IgA-нефропатия
лечение – строго индивидуально

Практический подход к терапии IgA-нефропатии до получения результатов исследований
J.Floege, F. Eitner, 2009

Течение рецидивирующее
Исход в ХПН – через 10-15 лет
Возможна спонтанная ремиссия.
У детей прогноз лучше, чем у взрослых
Болезнь Берже, или IgA-нефропатия
течение, прогноз

Вторичный гломерулонефрит

Люпус-нефрит и гематологический синдром при СКВ – ведущие в определении тяжести, инвалидизации и прогноза.
Среди основных причин смертности при СКВ лидируют почечная недостаточность и/или сепсис
Поражение почек при СКВ –
20-80% случаев

Симптомокомплекс, при котором поражаются многие системы и органы, характеризуется наличием в циркуляции антител, направленных против одного или нескольких компонентов клеточных ядер организма
Антинуклеарные антитела (АНА) являются наиболее известными среди них (редко встречаются АНА-негативные случаи с достоверно установленной СКВ). (Однако АНА напрямую не вовлечены в патогенез заболевания)
Различные проявления заболевания, по-видимому, обусловлены наличием разных типов антинуклеарных антител и генетических маркеров
(СКВ – это группа заболеваний?)
Системная красная волчанка

В запуске патологического процесса при СКВ приписывается роль инфекционным агентам (туберкулезная палочка, ретровирус, E. сoli…)
Существует генетическая предрасположенность к заболеванию (у однояйцовых близнецов имеется
50-70% вероятности заболеть СКВ при наличии заболевания у другого близнеца).
СКВ ассоциируется с антигенами тканевой гистосовместимости (HLA-DR3, HLA B8 и комплемент A4 являются факторами риска для развития СКВ у женщин белой расы).
СКВ ассоциируется с врожденным и приобретенным дефицитом комплемента.
Этиология неизвестна

Критерии американской ассоциации ревматологов (ARA)

Волчаночный нефрит
ISN & RPS Working group on the classification of LN, JASN 2003 15:241-250

Поражаются сосуды; утолщение БМ клубочка;
Гломерулосклероз; ↓ почечного кровотока.
Ангиографически: констрикция внутридольковых артерий (тот же процесс, что в пальцах рук – «системный синдром Рейно».
Клинически: стойкая АГ + быстрая ХПН – основная причина гибели больных системной склеродермией.
Системная склеродермия
поражение почек

Генетически детерминированные неиммунные гломерулопатии, протекающие с гематурией, прогрессирующим снижением почечных функций
Частота НН (По России) 17 на 100 000
детского населения
Наследственный нефрит

Генетическая основа – мутация в гене
α-5-цепи коллагена IV типа
Коллаген IV типа универсален для базальных
мембран
* почки
* кохлеарного аппарата
* капсулы хрусталика, сетчатки и роговицы глаза
(доказано моноклональными антителами
против этой фракции коллагена)
До 20% - спонтанные мутации
Пути передачи: аутосомно-доминантный,
аутосомно-рецессивный
доминантный сцепленный с Х-хромосомой
Наследственный нефрит

3 клинических варианта:
Синдром Альпорта
НН без тугоухости
Семейная доброкачественная
гематурия
Наследственный нефрит

СИНДРОМ АЛЬПОРТА
Синдром Альпорта наследственное (обычно сцепленное с Х-хромосомой) заболевание, характеризующееся патологией гломерул и часто ассоциирующееся с нарушениями слуха и поражениями глаз

СИНДРОМ АЛЬПОРТА
Первое описание семьи, в которой наблюдались случаи гематурии в нескольких поколениях принадлежит L. Guthrie (1902). A. Hurst, продолжая наблюдение за этой семьей, проследил развитие у некоторых ее членов уремии (1923). В 1927 г. A. Alport отметил, что у нескольких родственников той же семьи имеется тугоухость, а уремия развивается раньше у мужчин, чем у женщин.
Игнатова М.С., 2000

СИНДРОМ АЛЬПОРТА
Синдром Альпорта причина терминальной почечной недостаточности у 2,5% детей и 0,3% взрослых
Частота синдрома Альпорта:
В США 1:5000 – 1:10 000
В России 17:100 000 детской популяции

СИНДРОМ АЛЬПОРТА
В основе генетический дефект приводящий к патологии коллагена IV типа, входящего в состав базальных мембран капилляров клубочка.
В состав коллагена IV типа входит шесть альфа цепей (альфа-1 – альфа-6) и каждая молекула коллагена состоит из трех цепей.
Шесть генов коллагена типа IV расположены попарно на трех хромосомах.
Гены COL4A1 COL4A2 расположены на 13-й хромосоме
Гены COL4A3 и COL4A4 на 2-й хромосоме
Гены COL4A5 и COL4A6 на длинном плече X-хромосомы (локус Xq 21.3)
Синдром Альпорта, сцепленный с Х-хромосомой - ассоциирован с мутацией COL4A5 локуса
Синдром Альпорта с аутосомно-рецессивным или аутосомно-доминантным типами наследования - ассоциирован с мутациями COL4A3 и COL4A4 локусов, расположенных на 2-й хромосоме

СИНДРОМ АЛЬПОРТА
(морфология)
При световой микроскопии изменения не специфичны
У маленьких детей (< 5 лет) биоптаты могут выглядеть нормальными или близкими к норме (возможно выявление недоразвитых клубочков, расположенных поверхностно и (или) пенистых клеток в интерстиции.
В более старшем возрасте - мезангиальная пролиферация, утолщение и расслоение базальных мембран, сегментарный и глобальный склероз клубочков, тубулярная атрофия, интестициальный фиброз, локальные утолщения базальных мембран канальцев, наличие пенистых клеток в интерстиции.
По мере прогрессирования формируется картина фокально-сегментарного или глобального гломерулосклероза с наличием гиалиноза, особенно при нефротическом уровне протеинурии

СИНДРОМ АЛЬПОРТА
(морфология)
Иммунофлюоресцентное исследование, как правило, негативно
Изредка выявляются отложения С3 и IgM – различной локализации
У незначительной части больных обнаруживают антитела к базальным мембранам капилляров клубочка
Использование антисывороток к субъединицам коллагена IV типа выявляет сохранность альфа-1 цепи и отсутствие альфа-5 и альфа-3 цепей в ГБМ больных мужчин с Х-хромосома сцепленным нефритом.
У пациентов с аутосомно-рецессивными формами болезни Альпорта обычно отсутствуют альфа-3 цепи в ГБМ, но сохраняется иммунореактивность альфа-5 цепей в капсуле Боумена, собирательных трубках и коже.

СИНДРОМ АЛЬПОРТА
(морфология)
Электронная микроскопия
В начальных стадиях заболевания может выявляться только утончение ГБМ, практически не отличимое от изменений при болезни тонких мембран.
В более поздних стадиях характерными считаются утолщения, утончения, слоистость, расщепление ГБМ. Однако и эти изменения недостаточно специфичны и могут встречаться у людей с отсутствием семейной истории нефрита. В таких случаях можно предполагать наличие носительства дефектного гена у родителей или появление новой мутации.
Эндотелий ГК обычно интактен. Может наблюдаться слияние ножковых отростков подоцитов в области повреждений ГБМ. Мезангий, обычно не изменен на ранних стадиях, но по мере прогрессирования заболевания может выявляться его расширение и интерпозиция в стенки капилляров, а также пролиферация мезангиальных клеток.

Ультраструктурные изменения ГБМ при синдроме Альпорта. БМ утолщена, слоиста, с неровными контурами (ув. Х 9000)

Первые симптомы – в первые 3 года жизни, случайно при исследовании анализа мочи
Гематурия стойкая, разной степени, в 100% случаев; усиливается при ОРВИ, физических нагрузках, стрессах
Протеинурия в начале непостоянная, прогрессирует со временем
Снижение слуха в начальной стадии – только по аудиограмме (начиная с высоких частот)
В пубертатном периоде – интоксикация , мышечная слабость, артериальная гипотония, ↓ парциальных функций почек
В 20% изменения органа зрения (аномалии хрусталика, катаракты, грануляции в области желтого тела)
Синдром Альпорта - клиника

СИНДРОМ АЛЬПОРТА
(клиника - 2)
Возможно развитие нефротического синдрома
Гипертензия, как правило, выявляется в поздних стадиях заболевания
У мужчин почечная недостаточность обычно прогрессирует медленно и и достигает терминальной в возрасте 16-35 лет
Описаны случаи очень медленного прогрессирования с достижением ТПН в возрасте 45-65 лет
Заболевание проявляется только у части женщин, но и у них возможно развитие ТПН

СИНДРОМ АЛЬПОРТА
(клиника-3)
Частота выявления нейросенсорной глухоты составляет 30-50%
Нарушения слуха всегда сопровождаются патологией почек
Тяжесть нарушений слуха вариабельна (от изменений только на аудиограмме до полной глухоты)
Явных нарушений вестибулярного аппарата обычно нет
Патология органа зрения выявляется в 15-30%
Наиболее характерное нарушение –
передний лентиконус (выпячивание центральной части хрусталика в переднюю капсулу); кератоконус; пигментный ретинит; миопия, катаракта, амавроз и др.

Диагностика наследственного нефрита (синдрома Альпорта)
Необходимо наличие трех из следующих пяти признаков:
гематурия или летальный исход от ХПН в семье
- гематурия и (или) протеинурия в семье
- специфические изменения БМ гломерулярных капилляров при электронной микроскопии
-снижение слуха по данным аудиографии
-врожденная патология зрения
Kashtan C et al., 1993

Диагностика наследственного нефрита (синдрома Альпорта)
Генетический скрининг [синдрома Альпорта] затруднен из-за наличия большого числа мутаций и отсутствия “горячих точек” (hot spot – участков генома наиболее подверженных изменениям)
Appel GB et al, 2004
__________________________________
В последние годы предпринимаются попытки диагностики синдрома Альпорта с помощью биопсии кожи

Не разработано
Ренопротекция (малобелковая диета, ингибиторы АПФ, коррекция артериальной гипертензии)
Заместительная почечная терапия (гемодиализ, трансплантация почки*)
*После трансплантации в 3-4% случаев развивается гломерулонефрит с антителами к базальной мембране, что в 76% случаев ведет к потере трансплантата [возможно потому, что в здоровой почке имеется альфа-3 цепь коллагена типа IV, которая отсутствует при большинстве вариантов синдрома Альпорта. Поэтому организм начинает воспринимать альфа-3 цепь как чужеродный антиген,
Циклоспорин А (высока вероятность нефротоксических осложнений)
Статины
Лечение синдрома Альпорта

БТБМ рассматривается как состояние, характеризующееся утончением ГБМ при электронной микроскопии, клинически проявляющееся изолированной гематурией, часто наблюдающейся у членов одной семьи, при отсутствии экстраренальных проявлений.
Болезнь тонкой базальной мембраны (БТБМ)
(“доброкачественная семейная гематурия”)

Тем не менее при длительном наблюдении у 30-35% пациентов с БТБМ может выявляться артериальная гипертензия
Болезнь тонкой базальной мембраны (БТБМ)
(“доброкачественная семейная гематурия”)

Генетические исследования свидетельствуют о том, что БТБМ - генетически гетерогенное заболевание, которое чаще наследуется по аутосомно-доминатному типу, который редко наблюдается при синдроме Альпорта.
По крайней мере в части случаев БТБМ может быть связана с мутациями COLA3/COLA4 генов, что позволяет включить ее в группу заболеваний коллагена типа IV
Некоторые пациенты с БТБМ могут быть гетерозиготами аутосомно-рецессивных вариантов синдрома Альпорта
Болезнь тонкой базальной мембраны (БТБМ)
(“доброкачественная семейная гематурия”)

БТБМ, по видимому, не является очень редким заболеванием, поскольку ее признаки при электронномикроскопическом исследовании биоптата могут выявляться в 0,8-11% случаев у пациентов с изолированной гематурией.
Болезнь тонкой базальной мембраны (БТБМ)
(“доброкачественная семейная гематурия”)

Частота выявления БТБМ, по видимому, увеличивается с возрастом и это заболевание чаще встречается у мужчин, чем у женщин.
Болезнь тонкой базальной мембраны (БТБМ)
(“доброкачественная семейная гематурия”)

Абсолютно четкой грани между синдромом Альпорта и БТБМ тонких мембран в настоящее время провести нельзя!
И.К.
Болезнь тонкой базальной мембраны (БТБМ)

Эпизодические головокружения, чаще в вечернее время, без четкой связи с физической нагрузкой.
Эпизодические подъемы АД до 150 мм рт.ст., субъективно переносимые удовлетворительные
Подросток 17 лет
Жалобы при поступлении

С возраста 1 г отмечается микрогематурия (1-6 в п/зр)
С 14 лет нарастание гематурии до 40-50 в п/зр.
Гематурия регистрировалась у матери пациента, а также его родных сестры и брата.
Родной брат пациента (1984 г.р.) ранее обследовался на 1-м нефрологическом отделении СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова в 2002-м году. Проводилась нефробиопсия и выставлялся диагноз «болезнь тонких мембран с мезангиальной пролиферацией»
Анамнез заболевания

Показатели клинического анализа крови

Показатели функционального состояние почек при поступлении

Световая микроскопия:
В срезах мозговой и корковый слой с числом клубочков до 22. Клубочки средних размеров с тонкими развернутыми петлями. В отдельных клубочках наблюдается незначительная очаговая пролиферация клеток мезангия и увеличение мезангиального матрикса. Базальные мембраны капилляров клубочков тонкие. Фуксинофильные отложения только в мезангии. Дистрофия эпителия канальцев незначительная, зернистая. В просветах канальцев встречаются свежие эритроциты. Строма тонкая, наблюдается только периваскулярный склероз. Сосуды не изменены. Реакция с конго-рот (-).
Заключение: Мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит.
Данные биопсии почки (15.01.04)

Иммунофлюоресцентное исследование биоптата почки
Заключение: В клубочках и тубулоинтерстициальной системе почки отложений иммуноглобулинов и компонентов комплемента не обнаружено.
ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит.
Данные биопсии почки (15.01.04) (продолжение)

Болезнь тонкой базальной мембраны с мезангиальной пролиферацией. Сохранная функция почек.
Диагноз:

Не менее 2 больных нефропатией в семье
Гематурия как ведущий симптом нефропатии у пробанда
Наличие тугоухости хотя бы у одного из членов семьи
Развитие ХПН у одного родственника и более
В биоптате: расщепление гломерулярной базальной мембраны с изменением её толщины и неравномерности контуров
Диагностика наследственного нефрита

Гематурическая форма гломерулонефрита
Болезнь Берже
Дисметаболическая нефропатия
Дифференциальная диагностика
наследственного нефрита

Генетическое обследование
Полноценное питание
АТФ, кокарбоксилаза, пиридоксин, В15, карнитина хлорид. (Курсы 2 – 3 раза в год)
Фитотерапия (крапива двудомная, сок черноплодной рябины, листья земляники, тысячелистник)
При ХПН – гемодиализ и трансплантация почки
Наследственный нефрит
лечение и Д-наблюдение

Нефротический синдром
Липоидный нефроз, или гломерулонефрит с минимальными изменениями

Нефротический синдром (НС) -
симптомокомплекс, для которого характерны:
протеинурия у детей не менее 50 мг/кг/24ч
гипоальбуминемия менее 25 г/л
гиперхолестеринемия
отечный синдром

В основе НС лежит протеинурия, зависящая от нарушений белков, подоцитов и подоцитарной диафрагмы

Строение
подоцита
H. Pavenstädt, W. Kriz, and M. Kretzler, 2003; Weiming Yu et al., 2005

Строение подоцита
H. Pavenstädt, W. Kriz, and M. Kretzler, 2003;

Белки щелевой мембраны
Marilyn G. Farquhar, 2006; H. Pavenstädt, W. Kriz, and M. Kretzler, 2003

Белки подоцитов и щелевой мембраны
Нефрин
Подоцин
ZO1-мембранный белок
CD2AP (CD2-ассоциированный протеин)
Синаптоподин
Деснин
FAT-трансмембранный адгезивный белок

Функции подоцитов
Синтез белков гломерулярной базальной мембраны
Регулирование растяжимости клубочкового капилляра
Ограничение попадания в мочевое пространство отрицательно заряженных белков

В основе НС лежит протеинурия, зависящая от нарушений белков, подоцитов и подоцитарной диафрагмы
Симптомокомплекс:
протеинурия + гипопротеинемия +
+ гипоальбуминемия (диспротеинемия) +
+гиперлипидемия +липидурия + отеки
НС врожденный и приобретенный
НС первичный и вторичный
НС чистый и смешанный (+ гематурия + АГ)
НС полный и неполный

Нефротический синдром
Протеинурия – первична
У взрослых – 3,5 г/сутки
У детей:
1г/(м² х сут.)
более 50 мг/(кг х 24 ч)
более 40 мг/(м² х час)

Нефротический синдром
Гипоальбуминемия при НС 30 – 25 г/л
Нарушения липидного обмена – 3 типа:
Усиление образования одного или нескольких классов липопротеидов
Нарушение катаболизма липопротеидов
Изменение активности ферментов
(липопротеинлипаза, печеночная триглицеридлипаза)

Нефротический синдром
Отеки в зависимости от внутрисосудистого объема жидкости: гиперволемические,
гиповолемические
нормоволемические
При НС с минимальными (подоцитарными) изменениями – классический гиповолемический вариант

Врожденный и инфантильный НС
1.Первичный:
Врожденный НС финского типа с микрокистозом
Врожденный НС, французский тип с диффузным мезангиальным склерозом
Врожденный НС с минимальными мезангио-пролиферативными изменениями, ФСГС
Инфантильный НС с минимальными мезангио-пролиферативными изменениями, ФСГС (начало в 2-3 месяца)
2. Вторичный НС – при генетических аномалиях и инфекциях

Врожденный НС финского типа
Finnish Type N.S., finnisher Type NS, неонатальный нефроз
Часто – в Финляндии (1 : 8200 рождений) и в северо-западном регионе России
Аутосомно-рецессивное заболевание с предполагаемой локализацией гена на 19-й хромосоме
Морфология: микрокистоз проксимальных канальцев в кортикомедуллярной зоне + признаки незрелости клубочков
Клиника: полный НС с первых дней жизни + гематурия; выраженные отеки с рождения
Вес плаценты – до 25-50% от м.т. новорожденного
После трансплантации почки - нефроз

НС с минимальными изменениями –
липоидный нефроз у детей
НС с минимальными измен.
Липоидный нефроз
Идиопатический нефроз
Чистый нефроз
Гломерулонефрит с НС
Нефротическая ф. ГН
Гормоночувствительный НС
Генуинный НС
Гломерулярная болезнь с минимальными изменениями
НС с атопией,
Атопический НС
Истинный НС
Minimal change NS
Minimal-lesion nephrosis
Minimal change lesion
Lipoid nephrosis
Nephros lipoidique epithelial cell disease
Foot process disease
Foot processes type
Nil disease minimal lesion glomerulonephritis

НС с минимальными изменениями –
липоидный нефроз у детей
Возраст – 1,5 – 7 лет
Мальчики : девочки = 2 : 1
Семейный аллергологический анамнез и аллергические проявления у детей – в 50–70%
Гиперпродукция IgE;в патогенезе – 1 тип аллергической реакции реагинового типа + дисфункция Т-системы иммунитета с гиперпродукцией интерлейкина-2
Аномалия строения и функции подоцитов

Нефротический синдром - определение
НС, преобладающий в структуре НС у детей 1-14 лет,:
Начало заболевания с 1 до 7 лет в 80%, с 7 до 14 лет – 20-14%
Чаще у мальчиков (2 : 1)
Симптомокомплекс чистого НС:
Протеинурия 1 г/м²/сут., или 40мг/м²/ч. Гипоальбуминемия=/ <25г/л.
Диспротеинемия; гиперлипидемия ll a или b типов, отеки.
Отсутствие гематурии, АГ, нарушения функции почек
Гормоночувствительность (нормализация анализов мочи в среднем на 9-11-й день назначения глюкокортикостероидов).
Минимальные изменения при световой и электронной микроскопии.
Диагностика при гормоночувствительности – без биопсии!

НС с минимальными изменениями –
липоидный нефроз у детей
Клиника:
отеки при удовлетворительном состоянии (рыхлые мягкие, асимметричные, подвижные) вплоть до анасарки
АД обычно нормальное
В моче: белок от 4-6 до 20 г/24 ч.
отн. плотность высокая 1 026-1 030
микрогематурия в 6-10% случаев
лейкоцитурия в 4-9% (лимфоцитурия)
В крови: СОЭ 50-70 мм; общий белок ↓, гипоальбуминемия до 20 г/л (норма 35-50 г/л)
гиперлипидемия – через 5-7 дней от начала отеков
Гиперфибриногенемия → риск тромбозов

НС с минимальными изменениями –
липоидный нефроз у детей
Диагноз в 90-95% - по клинике + отношение к глюкокортикостероидам:
Гормоночувствительный
Гормонорезистентный
Гормонозависимый
Биопсия – только в неясных случаях, при рефрактерности к терапии

Нефротический синдром – варианты течения
Гормоночувствительный НС без рецидивов: нормализация мочи в течение 4 – 8 недель глюкокортикостероидной терапии; наступление полной клинико-лабораторной ремиссии = 20-30%
Рецидивирующий НС – менее 2 рецидивов за 6 мес. или менее 3 рецидивов в год и
Часто рецидивирующий НС – 2 и более рецидива за 6 мес или 3 рецидива и более в течение 1 года после отмены либо на стероидной терапии = 70-80%

НС с минимальными изменениями –
липоидный нефроз у детей
Течение и исходы:
Острое → стойкая клинико-лабораторная ремиссия – 20-30% (отсутствие протеинурии или
< 4мг/м²/ час + альбумин сыворотки до 35 г/л и выше)
Рецидивирующее → менее 2 рецидивов в 6 мес.
Часто рецидивирующее → 2 и более рецидива
в 6 мес. или 3 рецидива в год
N.B.! Возможна трансформация в ФСГС или в мембранозную нефропатию

Нефротический синдром – стероидорезистентность
Отсутствие эффекта от преднизолона в максимальной дозе 60 мг/м²/сут в течение 4-8 нед.
При гормонорезистентности у детей в дебюте НС с сохранной функцией почек показана биопсия для уточнения морфологического диагноза и решения вопроса о назначении цитостатической терапии.
Временная стероидная резистентность при рецидивах НС
часто обусловлена наслоением вирусной, бактериальной микотической инфекции. Показано обследование для выявления инфекции и иммунодефицитного состояния.

Различия белкового спектра мочи у детей с нефротическим синдромом, в зависимости от ответа на стероидную терапию
M.Khurana, A.Z.Traum et al., 2006

НС с минимальными изменениями –
липоидный нефроз у детей - лечение
Режим: не ограничивать движения (риск тромбозов!)
Диета: гипоаллергенная, по возрасту;
Белок по возрастной норме + с учетом протеинурии
Бессолевая диета – на высоте отеков (2-3 дня)
Жидкость – по диурезу предыдущего дня
+ 200-300 мл – на высоте отеков
В фазе полиурии – продукты богатые К + препараты калия
Преднизолон 2 мг/кг (60мг/1 м²) в сутки на 3-4 недели в полной дозе, затем – снижение по индивидуальной схеме (до 6 месяцев)

Нефротический синдром – стероидная зависимость
Рецидив НС при снижении дозы или полной отмене преднизолона
Возникновение рецидивов во время снижения дозы преднизолона или через 2 недели после его отмены

НС с минимальными изменениями –
липоидный нефроз у детей
Побочные эффекты преднизолона (стероидотоксичность)
Синдром Иценко-Кушинга
Гипокальциемия, остеопороз, остеонекроз
Стероидный диабет
Стероидный панкреатит
Гастрит С
Кардиопатия и гипокалиемия
Артериальная гипертензия
Психические расстройства
Катаракта
Гипотиреоидизм
Недостаточность коры надпочечников
Синдром отмены глюкокортикоидов

Нефротический синдром –
показания к цитостатической терапии
Гормонорезистентность в дебюте заболевания
Часто рецидивирующее течение
Развитие стероидной зависимости
Риск и развитие стероидной токсичности (Стероидный диабет, остеопороз, задержка роста, катаракта, язва желудка и 12-перстной кишки, психоэмоциональные нарушения)
Тяжелые рецидивы с гиповолемией и тромбозами

НС с минимальными изменениями –
липоидный нефроз у детей - осложнения
Нефротический криз – анасарка, альбумин плазмы < 10 г/л, гиповолемический шок
1.абдоминальный нефротический криз (тошнота, рвота, боли в животе, ↑ температуры на фоне анасарки)
2.мигрирующие рожеподобные эритемы (кининовые кризы)
3.гиповолемический шок (альбумины ниже 10-8 г/л, дефицит ОЦК более 25-30%)

НС с минимальными изменениями –
липоидный нефроз у детей - осложнения
Почечная эклампсия (ангиоспастическая энцефалопатия) – АГ, брадикардия, головная боль
Тромботические осложнения

Фокально-сегментарный гломерулосклероз
(ФСГС) – диагноз – на данных морфологических исследований
Форма гломерулопатии, для которой характерно склерозирование отдельных сегментов (сегментарные изменения) в части клубочков (фокальные изменения); остальные клубочки в начале болезни интактны.
Трудно отличим от болезни минимальных изменений. Полагают, что это разной тяжести варианты или разные стадии одного и того же заболевания, объединяемые термином
«идиопатический нефротический синдром»
Группа «подоцитопатий»

ФСГС
ФСГС – самая частая причина НС у взрослых (20-25%)
И стероидрезистентного НС у детей (более 50%).
Первичная (идиопатическая) форма –
- причины не известны
Вторичный ФСГС : 1. Генетически обусловленный
2.Ассоциированный с вирусами
3.Индуцированный лекарствами
4. Адаптивные структурно-функциональные изменения
* при уменьшении массы почечной ткани
*при изначально нормальном числе нефронов (АГ, СД, ожирение)
5. Злокачественные новообразования
6.Неспецифические ФСГС-подобные изменения (сморщивание почек при гломерулопатиях)

ФСГС у детей - лечение
1.После нефробиопсии при стероидрезистентности
2.Детям раннего возраста с субнефротической протеинурией и при наличии сибсов с НС →молекулярно-генетическое обследование (очень вероятна неэффективность иммуносупрессивной терапии (синдромы Шимке, Пирсона, Шарко-Мари-Тут и др.)
3.В качестве первой линии – ингибиторы кальцинейрина (КНИ) – циклоспорин (Цс) 3-6 мг/кг/сут в 2 приема под контролем концентрации в крови Цс, креатинина, калия и АД.
4.Цс + преднизолон в дозе 0,5-1 мг/кг через день
5.При отсутствии ремиссии на фоне Цс в течение 3-6 мес →
3-6 пульсов метилпреднизолона в дозе 20 мг/кг
6.При рефрактерности к Цс – микофенолат мофетила
7.При субнефротической ПУ и при рефрактерности к иммуносупрессорам – длительное применение иАПФ или БРА

НС с минимальными изменениями – цитостатическая терапия
Алкилирующие препараты: (детям не рекомендуются)
Хлорбутин 0,15-0,3мг/кг/сут или 0,1-0.2 мг/кг/сут 8-12 недель
Циклофосфан 2 – 2,5 мг/кг/сут 8-12 недель
Эндоксан 2,5-3,0 мг\кг/сут 8 недель
Ингибиторы синтеза нуклеотидов:
Мизорибин 3-5 мг/кг/сут. 6-12 мес.
Микофенолата мофетил (ММФ) 0,5-1,0 г/сут; 600-1000мг/м²/сут
6 – 12 мес.
Ингибиторы кальцинейрина:
²Циклоспорин А («сандиммун-неорал» 5-6 мг/кг/сут или 2,5-3 мг/кг/сут, или 100-150 мг/м²/ 6-12 мес.