Общая фармакология. Введение

Основы организации клинической фармакологии в Российской Федерации

Клиническая фармакология - это дисциплина изучающая все аспекты взаимодействия между лекарством и человеком.
Цель клинической фармакологии -улучшение качества ведения пациентов путем обеспечения максимально эффективного и безопасного
применения лекарств
как у отдельного пациента,
так и у групп пациентов…
http://ru.wikipedia.org

ФАРМАКО-
ДИНАМИКА
ФАРМАКО-
КИНЕТИКА
ФАРМАКО-
ГЕНЕТИКА
ФАРМАКО-
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
ФАРМАКО-
ЭКОНОМИКА
Разделы клинической фармакологии

Основы организации клинической фармакологии в Российской Федерации
Медицинская помощь по профилю "клиническая фармакология", направленная на повышение эффективности и безопасности лекарственной терапии оказывается:
непосредственно врачом - клиническим фармакологом в форме первичной и повторных консультаций
на основе его взаимодействия с врачами иных специальностей медицинской организации в форме участия во врачебной комиссии или в форме проведения организационно-методических и обучающих мероприятий
стационарно (в том числе дневной стационар), амбулаторно
Требование по коечному фонду:
МО на 500 и более коек - отделение клинической фармакологии
МО менее 500 коек – кабинет клинического фармаколога
Приказу Минздрава России от 2 ноября 2012 г. № 575н

Функции службы клинической фармакологии в медицинских организациях
консультативное сопровождение фармакотерапии в медицинской организации;
создание и внедрение формулярной системы медицинской организации;
внедрение стандартов медицинской помощи в части лекарственной терапии;
мониторинг неблагоприятных побочных действий лекарственных препаратов, в том числе серьезных и непредвиденных нежелательных реакций, связанных с применением лекарственных препаратов;
участие в микробиологическом мониторинге;
организация и проведение клинико-экономического анализа применения лекарственных препаратов в целях рационального использования выделяемых финансовых средств;
анализ рациональности объемов потребления лекарственных препаратов в соответствии с профилем медицинской организации;
определение ассортимента и объема закупок лекарственных препаратов медицинской организации в соответствии с утвержденными стандартами медицинской помощи и перечнями лекарственных препаратов;
участие в работе врачебной комиссии;
организации регулярного информирования врачей по проблемам рационального применения лекарственных препаратов;
ведение учетной и отчетной документации, предоставление отчетов о деятельности в установленном порядке, сбор данных для регистров, ведение которых предусмотрено законодательством.

Документы, регламентирующие деятельность службы клинической фармакологии в Российской Федерации:
Приказ Министерство здравоохранения РФ о введении специальности «Клиническая фармакология» от 05.05.1997 № 131
Приказ Министерство здравоохранения РФ о совершенствовании деятельности врачей - клинических фармакологов N 494 от 22.10.2003
Порядок оказания медицинской помощи по профилю «Клиническая фармакология» согласно Приказу Минздрава России от 2 ноября 2012 г. № 575н
Профессиональный стандарт врача клинического фармаколога

Часть обсуждаемых ранее трудовых функций перешло в «разряд» трудовых действий.
Итого их 8!

Правовые основы обращения применения лекарственных средств в России
Федеральный закон РФ от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 27.12.2019, с изм. от 13.01.2020) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»
Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 26.03.2020) «Об обращении лекарственных средств»
Приказ Министерство здравоохранения РФ от 14 января 2019 г. №4н "Об утверждении порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения"
Приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора»
Приказ Министерства здравоохранения РФ от 10 мая 2017 г. N 203н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи»

Чем регламентируется фармакотерапия в клинической практике?
инструкцией по применению конкретного ЛС
стандартами медицинской помощи / технологическими картами / протоколами ведения больных / порядками оказания медицинской помощи
международными и национальными клиническими рекомендациями медицинских профессиональных ассоциаций по диагностике и лечению заболеваний (в англоязычной литературе они обозначаются как guidelines)
экспертными документами (NICE)
перечнем жизненно-важных ЛС (ВОЗ, МЗ и т.д.)

Рубрикатор клинических рекомендаций Министерства здравоохранения Российской Федерации
http://cr.rosminzdrav.ru/#!/rubricator/adults

Справочники лекарственных средств
коммерческие справочники
справочники-монографии
справочники общественных организаций
Официальные: инструкции по медицинскому применению ЛС Государственного реестра лекарственных средств. Доступны:
http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx

Структура инструкции по медицинскому применению лекарственных средств
фармакологическое действие
фармакокинетика
показания к применению
противопоказания
применение с осторожностью
режим дозирования
побочное действие
передозировка
взаимодействие
особые указания
http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx

Назначение препаратов с предполагаемой этиотропной эффективностью off-label
Оff-label - назначение ЛС по показаниям, в дозировке или в популяции не указанной в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.
Применение off-label непроверенного или экспериментального лечения осуществляется на основании:
Федерального закона от 21 ноября 2011 г. N 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации"
Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств",
Национального стандарта Российской Федерации ГОСТ Р ИСО 14155-2014 "Надлежащая клиническая практика»
Приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 г. N 200н "Об утверждении правил надлежащей клинической практики" (зарегистрирован Министерством юстиции Российской Федерации 23 августа 2016 г., регистрационный N 43357),
Этическим нормам, рекомендованным ВОЗ и Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) об этических принципах проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, декларированных на 64-ой Генеральной ассамблее ВМА, Форталеза, Бразилия, 2013 г.

Законодательные основы назначения препаратов off-label в Российской Федерации
Федеральный закон РФ от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 27.12.2019, с изм. от 13.01.2020) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»
Назначение и применение лекарственных препаратов, медицинских изделий и специализированных продуктов лечебного питания, не входящих в соответствующий стандарт медицинской помощи или не предусмотренных соответствующей клинической рекомендацией, допускаются в случае наличия медицинских показаний (индивидуальной непереносимости, по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии.

Характеристика лекарственных препаратов для лечения covid-19

Клиническая фармакокинетика лекарственных средств

Зачем нужна врачу информация о фармакокинетике лекарственных средств?
Фармакокинетика позволяет понять , что организм «делает» с ЛС: как он всасывает, распределяет, метаболизирует и выводит ЛС.
«Отражением» фармакокинетики ЛС является его концентрация в плазме крови, которая, чаще всего, напрямую связана с концентрацией ЛС в области «молекул-мишеней».
Фармакокинетические параметры могут быть использованы для обеспечения максимально эффективного выбора ЛС, для индивидуализации и безопасного лечения.

Интерпретация фармакокинетических параметров и характеристик из раздела «Фармакокинетика» инструкции
Основные фармакокинетические процессы: всасывание, распределение, биотрансформация, выведение
Полнота всасывания и влияние пищи
Биодоступность
Время наступления максимальной концентрации
Связь с белками крови
Объем распределения
Период полувыведения

Время
Концентрация
Тмах
Смах
AUC
Сmax – максимальная концентрация
Tmax – время достижения
максимальной концентрации
AUC – площадь под фармакокине-
тической кривой
T1/2 – период полувыведения
Cl – клиренс
Vd – объем распределения
Основные фармакокинетические параметры
Фармакокинетическая кривая- зависимость концентрации ЛС от времени
Фармакокинетические параметры, описывающие изменения
концентрации ЛС в плазме крови, могут быть использованы для индивидуализации выбора ЛС и их режимов дозирования, для обеспечения максимально эффективного и безопасного лечения

Что такое биоэквивалентность?
Пример: фармакокинетические кривые генерического флуконазола и оригинального (Дифлюкана): ЛП биоэквивалентны

Пути введения препаратов
Парентеральные или внутрисосудистые – непосредственное введение в системный кровоток:
Внутривенный
Внутриартериальный
Преодолевающие тканевой барьер:
Пероральные (пероральный, сублингвальный, буккальный)
Ингаляционный
Инъекционный-внесосудистый (подкожный, внутримышечный, внутрикожный)
Через естественные отверстия (назальный, ректальный, влагалищный)

Всасывание (абсорбция) - это процесс поступления ЛС из места введения в системный кровоток
Факторы, влияющие на абсорбцию:
Лекарственные формы для приема внутрь
Механизм всасывания
Различная региональная рН пищеварительного тракта;
Процесс эвакуации содержимого из желудка в кишечник, или желудочное опорожнение, кишечная подвижность
Первичное прохождение:
Печёночные метаболические ферменты (цитохром Р450)
Желудочно-кишечная микрофлора;
Кишечные метаболические ферменты (цитохром Р450);
Гликопротеин-Р
Пища;
Заболевания;
Другие факторы.

Особенности фармакокинетики «пероральных» ЛП с модифицированным высвобождением и принципы их выбора
Коротко действуюший
Матриксная форма
Резервуарная форма
Представлены кривые, соответствующие короткодействующему препарату нифедипина, нифедипина в матриксной форме, нифедипина в резервуарной форме (по Croom K.F., Wellington K. 2006)

Механизм всасывания – способность ЛС проникать через биологические мембраны.
Определяется их растворимостью в липидах и ионизацией
3 типа мембран:
1. содержащие липиды между слоями белка
2. имеющие активный транспортный механизм
3. мембраны с порами

Определения:
Биодоступность – доля ЛС (в процентах), достигшего системного кровотока при внесосудистом пути введения.
Зависит от всасываемости и пресистемного метаболизма в печени
Пресистемный метаболизм – это биотрансформация веществ при первичном прохождении через печень в процессе всасывания
Например, у верапамила абсорбция 95%,
а биодоступность 10-20%
(Разовая доза при пероральном пути
введения 40-80 мг, при в/в – 5-10 мг)

Максимальная концентрация
Время наступления максимальной концентрации (Т max) имеет большое клиническое значение для ЛС с быстрым развитием фармакологических эффектов
Концентрация
Время
Смах
Тмах

Связывание лекарственных веществ с белками плазмы и крови
Только свободная форма лекарственного препарата проходит через мембраны.
Лекарственные средства с невысокой степенью связи с белками плазмы ( < 50%) быстро распределяются в организме и очень скоро дают терапевтический эффект и быстро выводятся.
Лекарственные средства с высокой степенью связи с белками плазмы ( > 90%) медленно распределяются, терапевтический эффект их не быстрый и они медленно выводятся.

Связь с белками плазмы
Связывание с белками плазмы имеет большое значение, т.к. именно концентрация свободного лекарственного вещества определяет интенсивность действия!
Например, общая концентрация 100 нг/мл,
- при связывании с белком на 10 % - эффективная концентрация 90 нг/мл,
- при связывании с белком на 99 % - эффективная концентрация 1 нг/мл
В случае высокой степени связи ЛС с белками плазмы при наличии гипоальбуминемии следует начинать лечение с минимальных доз!

Варфарин (кумарин)
Доза: 10 мг.
Биодоступность ~ 100%
Связь с белками плазмы – 99%:
9,9 мг – связан. / 0,1 мг – свобод.
Связь с белками плазмы уменьшилась всего на 1%
(=98%):
9,8 мг – связан. / 0,2 мг – свобод.
Масса свободного варфарина в организме
увеличилась в 2 раза!

Определение степени тяжести цирроза печени по Чайлду-Пью

Коррекция доз для ЛС с высоким пресистемным метаболизмом при заболеваниях печени.
По степени нарушения функции печени: при компенсированном (субкомпенсированном) циррозе (7-9 баллов по шкале Чайдла-Пью) снизить дозу на 25%, при декомпенсированном (10-15 баллов) - на 75%
По оценке белковосинтетической функции печени: при концентрации альбумина менее 30 г/л- на 50%

Vd – это гипотетический объем жидкости, необходимой для равномерного распределения всего количества введенного ЛС в концентрации, аналогичной концентрации в плазме крови.
Если вещество в основном циркулирует в крови Vd – низкие величины.
Липофильные соединения легко проникают через тканевые барьеры и имеют широкое распределение
Данный параметр важен для рационального дозирования лекарственных веществ, а так же для определения константы элиминации (K elim.) и периода полужизни вещества (Т 1\2)
Vd –объем распределения.

Период полувыведения
Период полувыведения – время, необходимое для снижения концентрации ЛС в плазме крови на 50% (Т 1\2)
С помощью Т 1\2 можно предсказать кратность применения ЛС.
Если ЛС метаболизируется до активных метаболитов или является пролекарством, то кратность применения может зависить от Т 1\2 активного метаболита.
Как правило, при курсовом применении ЛС через 5 периодов полувыведения наступает равновесное состояние – равновесная концентрация СSS

Важность приверженности к лечению

Кукес В.Г. 2003
«Участники» системы элиминации ксенобиотиков

Биотрансформация
Биотрансформация или метаболизм – комплекс физико-химических превращений ЛС , в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества ( метаболиты) которые легче выводятся из организма.

Фазы детоксикации или элиминации ксенобиотиков, в том числе ЛС
О фаза – препятствие всасывания ЛС в кишечнике осуществляемое гликопротеином-Р
I фаза – реакция I фазы биотрансформации – ЛС переходят в более гидрофильные соединения, осуществляемое изоферментами цитохрома Р-450
II фаза – синтетические реакции – соединение (конъюгация) ЛС и\или их метаболитов с эндогенными веществами с образованием гидрофильных конъюгатов
III фаза – активная секреция ЛС и\или их метаболитов в мочу или желчь, осуществляемое гликопротеином-Р, транспортерами органических анионов и катионов.

Гликопротеин Р - белок, расположенный внутри цитоплазматических мембран клеток, осуществляет «выброс» (эффлюкс) ЛС из клеток.
Синонимы: P-gp, MDR1, ABCB1

ЭНТЕРОЦИТЫ
ЭПИТЕЛИОЦИТЫ
ПРОКСИМАЛЬНЫХ
ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ
ГЕПАТОЦИТЫ
ЭНДОТЕЛИОЦИТЫ
ГИСТО-ГЕМАТИЧЕСКИХ
БАРЬЕРОВ
«Выкачивание» ЛС в просвет кишечника- снижение биодоступности
Активная секреция ЛС в первичную мочу
«Выкачивание» ЛС в просвет сосуда- предотвращение проникновения в ЦНС и через плаценту в плод
Активная секреция ЛС в желчь
ФУНКЦИИ
ГЛИКОПРОТЕИНА-Р

Цитохром Р-450
Основная часть реакций I фазы биотрансформации катализируется гемопротеинами, так называемыми изоферментами цитохрома Р450 (CYP)
Основная часть изоферментов CYP расположена в печени и в стенке кишки, что объясняет, почему эти органы ответственны за метаболизм большинства ЛС

Вклад различных изоферментов цитохрома Р-450 в метаболизм ЛС
Кукес В.Г. 2004
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C9
34,1%
18,8%
15,8%
БМКК, антигистаминные, стероидные гормоны, статины циклоспорин, амиодарон
Бета-адреноблокаторы,
нейрлептики, антидепрессанты
НПВС, непрямые антикоагулянтны, гипогликемические ЛС
CYP1А2
Теофиллин, кофеин

Выведение лекарственных средств из организма
Процесс экскреции, наряду с метаболизмом и распределением в тканях, определяет продолжительность действия и скорость элиминации ЛС.
Почки, гепатобилиарная система, лёгкие и кишечник — основные органы, участвующие в процессе выведения ЛС.

Основные пути выведения лекарственных средств из организма

Выведение лекарственного средства
Элиминация – процесс удаления лекарственного средства из организма .
Константа скорости элиминации (K el) – скорость исчезновения препарата из организма путем биотрансформации и выведения.
Период полувыведения (Т ½) – время необходимое для уменьшения вдвое концентрации препарата в плазме.
Общий клиренс лекарственного средства (Cl ) – объем плазмы крови очищаемого от лекарственного средства за единицу времени (мл/мин) – почки + печень.

Фармакокинетика ПОАК
Heidbuchel H., et al. Europace 2015;17:1467–507.

Изменение концентрации препарата в крови при ухудшении функции почек
Ксабаны
ПИТ
*
1. Rivaroxaban SmPC as approved by the European Commission; 2. Apixaban SmPC as approved by the European Commission; 3. Dabigatran SmPC as approved by the European Commission; 4. Stangier et al. Clin Pharmacokinet 2010;49:259–268

Фармакодинамика лекарственных средств

Фармакодинамика -
раздел фармакологии изучающий совокупность эффектов лекарственных средств и механизмы их действия .

Зачем нужна врачу информация о фармакодинамике лекарственных средств и как ее интерпретировать?
Механизм действия («молекулы-мишени»), локализация действия, виды действия
Основной (терапевтический эффект), побочные эффекты, неблагоприятные побочные реакции
Выбор ЛС в рамках группы на основе знаний особенностей фармакодинамики
Программа контроля за эффективностью при применении ЛС

Задачи: исследуются следующие процессы
1. Выявление желаемого и побочного эффектов
2. Установление выраженности эффекта а) минимальный
б) средний
в) максимальный
3. Время наступления эффекта
а) латентный
б) начало действия
в) максимальное действие (пик)
г) длительность действия (окончание)

Задачи: исследуются следующие процессы
4. Установление дозы
а) пороговые
б) минимальные
в) средние
г) высшие
д) токсические
е) смертельные
5. Дозирование при повторности назначения
а) разовые
б) суточные
в) курсовые

Задачи: исследуются следующие процессы
6. Динамика дозировок
а) ударные
б) поддерживающие
7. Характеристика дозирования а) терапевтический индекс
б) терапевтическая широта
8. Влияние функционального состояния организма на характер и выраженность действия ЛС.
а) пол
б) возраст
в) стадия болезни
г) аллергологическая реактивность

Параметры фармакодинамики
1. Механизм действия ЛС
- на специфические рецепторы
- на активность ферментов
- физико-химическое действие мембраны клеток
- прямое химическое взаимодействие
2. По виду действия
- высокоизбирательные
- низкоизбирательные

Параметры фармакодинамики
3. Зависимость фармакотерапевтическиго эффекта от свойств ЛС и условий их применения - химическое строение, физико-химические и
физические свойства ЛС
- доза и концентрация
- повторное применение ЛС
4. Факторы влияющие на характер и выраженность действия ЛС
- связанные с физико-химическими свойствами ЛС
- фармакокинетическими особенностями ЛС
- особенностями функционального состояния организма

Значение информации о фармакодинамике для понимания терапевтических эффектов и НПР

Чем выше селективность (избирательность) ЛС, тем выше безопасность, но хуже эффективность.
Чем выше доза ЛС, тем меньше селективность и лучше эффективность.

Благодарю за внимание