Особенности проведения клинических исследований вакцинных препаратов

Основные нормативные документы
- Федеральный закон РФ № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 г. с изменениями и дополнениями.
- Приказ МЗ РФ № 266 от 19 июня 2003 г. «Об утверждении
правил клинической практики в Российской Федерации».
- Национальный стандарт - ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» на основании Good Clinical Practice.
- Приказ МЗСР РФ № 750 н от 26 августа 2010 г. «Об утверждении правил проведения экспертизы лекарственных средств для медицинского применения».
- Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Часть II. 2012г.
- Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I и II,2013г.
-Приказ Минздрава РФ №125н от 21.03.2014г. «Об утверждении Национального календаря проф.прививок и календаря проф.прививок по эпидемическим показаниям».

Федеральный Закон РФ № 157-ФЗ «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней» от 17.09.98г. (с изменениями и дополнениями).
СП 3.3.2367-08. Организация иммунопрофилактики инфекционных болезней.
СП 3.3.2342-08. Обеспечение безопасности иммунизации.
СП 3.3.2.2329-08. Условия транспортирования и хранения медицинских иммунобиологических препаратов.
МУ 3.3.2.2437-09. Применение термоиндикаторов для контроля темепературного режима хранения и транспортирования МИБП в системе»холодовой цепи»
МУ 3.3.1.1095-02. Медицинские противопоказания к проведению профилактических прививок.
МУ 3.3.2.1761-03. О порядке уничтожения непригодных к использованию вакцин и анатоксинов.
Основные документы по вакцинопрофилактике

Вакцины и анатоксины, создающие активный иммунитет
Иммунные сыворотки и иммуноглобулины, обеспечивающие пассивную защиту
Диагностикумы (аллергены)
Цитокины (интерфероны и др.) и другие иммуномодуляторы
Бактериофаги
Про- и эубиотики
Виды МИБП

препараты, содержащие живые ослабленные или убитые микроорганизмы, которые при введении в организм человека вызывают выработку специфических антител, формируя, активный поствакцинальный иммунитет.
Виды вакцин:
- живые
- убитые (инактивированные)
- химические (субъединичные)
- анатоксины
- вакцины нового поколения (генно-инженерные)
Комбинированность:
Тривакцины
Тетравакцины
Пентавакцины
Секставакцины
Вакцины

это изучение испытуемой вакцины с привлечением здоровых добровольцев с целью получения новых или подтверждения уже известных данных о действии препарата и его нежелательных реакциях.
Клиническое исследование вакцинного препарата -

Эпидемиологическая обоснованность применения вакцины на конкретной территории.
Потребность медицинских учреждений в новом вакцинном препарате.
Положительные результаты доклинического исследования препарата (фармакологические и токсикологические исследования на экспериментальных животных).
Оценка польза/риск - превышение пользы от примененного препарата над степенью риска.
Соблюдение этических норм и правил исследования(Хельсинская декларация ВМА,ВОЗ,2000).
Условия планирования клинического исследования

регистрация вновь разработанной отечественной или зарубежной вакцин;
изменение возрастной дозировки, схемы или метода иммунизации, и/или формы его применения;
изменение разделов инструкции по применению вакцинного препарата;
изменение методов технологии изготовления препарата или производственной площадки.
Показания к проведению клинического исследования вакцины

государственная регистрация препарата;
изучение возможности расширения показаний для медицинского применения в пострегистрационном периоде;
выявление ранее неизвестных побочных действий зарегистрированных вакцинных препаратов.
Цель клинического исследования вакцины

определение безопасности и реактогенности;
изучение иммуногенных свойств с последующим подбором оптимальных дозировок и схемы иммунизации;
установление профилактической эффективности, определение соотношения «риск/польза».
Задачи клинического исследования вакцины

Заявление о выдаче разрешения
Отчет о ДИ и отчет о проведении ранее КИ (при наличии)
Проект протокола КИ
Брошюра исследователя
Информационный листок добровольца
Сведения о медицинских организациях
Сведения об исследователях
Предполагаемые сроки проведения КИ
Прочие (уплата гос.пошлины, договор обязательного страхования и др.)
Документы для получения разрешения на проведение КИ

Требования к организации клинического исследования
аккредитация медицинского учреждения;
разрешение на проведение клинического исследования;
ответственный исследователь должен иметь соответствующую лечебную специальность и стаж работы по программам клинических исследований не менее чем 5 лет;

Требования к организации проведения клинического исследования
исследователи должны владеть:
-результатами доклинического исследования;
-методикой отбора добровольцев для клинического исследования;
информирование в 3-х дневный срок о начале проведения клинического исследования в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти, выдавший разрешение на проведение исследования по установленной форме.

группы участников одинаковые по возрасту и полу (основные и сравнительные);
одна и та же серия вакцины;
единые сроки взятия крови у привитых;
постановка сывороток крови в одной лаборатории с использованием зарегистрированных тест-систем.
Особенности методики клинического исследования вакцин

- видом вакцинного препарата;
- схемой вакцинации и ревакцинации;
-соблюдением интервала между введениями изучаемой вакцины и других вакцин календаря;
- целью применения в практике здравоохранения (профилактическая, лечебная);
- причастностью препарата к НК(плановые или по эпидемическим показаниям);
-показанием и перечнем противопоказаний к применению вакцины(временные и постоянные).
Тактика клинического исследования вакцины определяется:

Отбор контингентов для участия в клиническом исследовании
Критерии включения:
- возраст, пол; - схема иммунизации в рамках НКП;
- подписанное информированное согласие;
- показатели состояния здоровья добровольца, подтвержденные документально;
-показания и перечень противопоказаний к введению препарата (постоянные и временные);
-показатели иммунного статуса (иммунодефицит, иммуносупрессия и другие нарушения иммунной системы);
-социальные, этнические и другие причины.

Критерии не включения:
- дети-сироты и оставшиеся без родителей;
- женщины в период беременности и в период грудного вскармливания;
- военнослужащие, за исключением проведения КИ вакцин, специально разработанных для применения в условиях военных действий, чрезвычайных ситуаций, химических, биологических, радиационных поражений (кроме проходящих военную службу по призыву);
- сотрудники правоохранительных органов;
- лица, отбывающие наказание в местах лишения свободы;
- хронические заболевания органов и систем в стадии обострения;
- декомпенсированные заболевания;
- острые инфекционные и неинфекционные заболевания;
- гиперчувствительность к компонентам препарата;
- иммунодефицитные состояния, подтвержденные показателями иммунологических исследований.
Критерии выведения из исследования (исключения):
- решение добровольца; НЯ, СНЯ;интеркуррентные заболевания.

Основные этапы (фазы) клинических исследований

Оценка показателей безопасности новых препаратов начинается при проведении доклинических исследований.
Безопасность оценивается на всех этапах, начиная с 1 фазы и заканчивая постмаркетинговыми исследованиями.
Изучение безопасности МИБП проводится по результатам лабораторно-инструментального обследования каждого субъекта (добровольца), включенного в клиническое исследование.
Безопасность вакцинного препарата
(основные правила)

1. оценка иммунного статуса (определение клеточного состава крови, Ig основных классов).
2. выявление изменений уровня иммунологической реактивности на неродственные инфекционные антигены.
3. выявление аллергических и аутоиммунных реакций (Ig Е и тканевые антигены).
4. выявление случаев инфекционных и соматических заболеваний в опытной и контрольной группах.
5. оценка неспецифического влияния вакцины на иммунную систему
Оценка иммунологической безопасности

Реактогенность - свойство препарата вызывать местные или общие реакции организма.
Реактогенность препарата зависит от :
- способа введения: накожное (н/к), внутрикожное (в/к), подкожное (п/к), внутримышечное (в/м), через ротовую полость (реr os), интраназальное;
- места введения препарата: средняя треть плеча (дельтовидная мышца), подлопаточная область, передняя поверхность бедра, слизистые оболочки ротовой или носовой полостей;
- вида препарата : живые, инактивированные и др.
РЕАКТОГЕННОСТЬ

Любое неблагоприятное изменение в состоянии здоровья субъекта клинического исследования, получающего вакцинный препарат независимо от причинной связи с этим препаратом (ВОЗ, Международный центр по мониторированию лекарственных средств).
Регистрации в клиническом исследовании подлежат:
абсолютно все неблагоприятные объективные или субъективные симптомы;
появление аномальных значений лабораторных анализов;
появление сопутствующего заболевания или утяжеление его течения.
Нежелательное явление (Adverse Event)

Летальный исход.
Состояние, угрожающее жизни.
Состояние, требующее госпитализации.
Стойкая или значительная утрата трудоспособности.
Появление дефекта развития.
Другое значимое, с медицинской точки зрения, событие.
Серьезное нежелательное явление

Ничтожный – менее 1/1 млн. привитых;
Минимальный – от 1/1млн. до 1/100 тыс. привитых;
Очень низкий – от 1/100 тыс. до 1/10 тыс. привитых;
Низкий – от 1/10 тыс. до 1/1 тыс.привитых;
Умеренный - от 1/1 тыс. до 1/100 привитых;
Высокий – выше 1/100 привитых.
Классификация риска возникновения НЯ в КИ (Кеннет Калман, Англия, 1996)

Достоверная – клинические проявления не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний или других факторов, регрессируют после отмены препарата, и возникают при повторном назначении.
Вероятная – клинические проявления возможно не имеют отношения к сопутствующим заболеваниям или другим факторам и регрессируют с отменой препарата, реакция на повторное назначение препарата не известна.
Возможная – клинические проявления связаны по времени с приемом препарата, но также могут быть объяснены наличием других факторов (сопутствующих заболеваний, приемом других препаратов и др.), информация о реакции на отмену неясна.
Классификация причинно-следственной связи (ВОЗ)

Сомнительная – клинические проявления не имеют четкой временной связи с применением препарата, присутствуют другие факторы.
Условная – клинические проявления отнесены к нежелательным явлениям, которые нуждаются в дополнительных данных для уточнения связи или полученные данные анализируются.
Не поддающаяся оценке – сообщение о нежелательном явлении нельзя оценить, поскольку отсутствует достаточная информация или имеющаяся информация противоречива.
Классификация причинно-следственной связи

характеристика степени положительного влияния препарата на течение, продолжительность заболевания или его предотвращение при конкретной инфекции.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВАКЦИНЫ -
Виды эффективности
Иммунологическая
2. Эпидемиологическая
3. Экономическая
4. Лечебная

Определяется показателями :
Сероконверсии - нарастание значения титров специфических антител после вакцинации по сравнению с результатами до вакцинации.
Серопротекции - соотношение числа привитых с защитными титрами и выше, к общему числу обследованных в основной и контрольной группах в процентах.
Уровнем специфических антител - значения среднегеометрических титров.
Иммунологическая эффективность

Индекс эффективности (ИЭ) – отражает соотношение заболеваемости в группе привитых и не привитых, что указывает, во сколько раз заболеваемость среди привитых ниже таковой, чем среди лиц не получавших вакцину.
Коэффициент эффективности (КЭ) – соотношение показателя заболеваемости в группе привитых и не привитых, выраженный в процентах.
Оценка профилактической эффективности

оценка эффективности иммунизации при применении вакцины в практическом здравоохранении путем проведения сравнительного эпидемиологического анализа до и после применения вакцинного препарата на территории.
Эпидемиологическая эффективность

параметрические и непараметрические:
- для количественных признаков – критерий Стьюдента , дисперсионный анализ; - для качественных и порядковых признаков – критерии Манна-Уитни и Хи-квадрат.
средние выборочные значения количественных признаков определяются в виде М±m, где М – среднее арифметическое, m – стандартное отклонение.
Статистические методы исследования

достоверность объема выполненных клинических исследований оценивается на основании коэффициента достоверности при его значении р<0,05;
достаточность размера выборки проводится по формуле:
n =
n – объем выборки,
t – стандартный уровень достоверности 95%, стандартное значение, используемое в формуле 1,96,
p – разница ожидаемого эффекта в группах сравнения (%),
m – предел погрешности (стандартное отклонение) 0,5%, стандартное значение, используемое в формуле 0,05.
Статистические методы исследования

Пример. Сравнительное клиническое исследование вакцины Х и вакцины сравнения У. Предполагаем, что разница в эффективности вакцин составит не более 5%, что в числовом выражении соответствует 0,05, т.е. значение р=0,05.
Следовательно:
n = = = 72,99 = 73 чел.
С учетом возможного риска исключения пациентов из исследования необходимо отобрать 80 добровольцев.
Статистические методы исследования

Схема иммунизации изучаемых вакцинных препаратов не согласуется со сроками Национального календаря профилактических прививок, принятого в Российской Федерации.
Не указываются интервалы между введениями изучаемой вакцины с другими вакцинами календаря профилактических прививок. Не представляются данные по взаимодействию изучаемой вакцины с другими вакцинами календаря.
Зачастую выборка участников для проведения клинического исследования не репрезентативна, отбор добровольцев производится без соблюдения принципов рандомизации контролируемых исследований (отбор основной и контрольной групп различны по возрасту и полу).
Часто встречающиеся замечания при проведении экспертизы документов с целью возможности проведения клинических исследований

Взятие крови на определение специфических антител у добровольцев после введения изучаемого препарата осуществляется в разные сроки исследования и растягивается на длительный период (до 6-12 мес), что затрудняет объективную оценку иммуногенности препарата.
Не соблюдаются сроки поствакцинального наблюдения за вакцинируемыми (не менее 6 месяцев).
Не проводится сравнительная оценка результатов титра специфических антител в сыворотках крови до и после вакцинации в основной и контрольной группах (метод парных сывороток).
Не указываются центры, исполнители и методики, применяемые для определения специфических показателей вакцин.
Часто встречающиеся замечания при проведении экспертизы документов с целью возможности проведения КИ (продолжение)

Не проводится детальный клинический анализ нежелательных явлений, что влияет на объективную оценку причинно-следственной связи.
Имеют место замечания по результатам ранее проведенных клинических исследований, недостаточно информации по безопасности и реактогенности изучаемого препарата, что затрудняет оценку данных показателей.
Дизайн клинических исследований не соответствует этапам (фазам) КИ, зачастую заявители необоснованно переходят к фазе 3 , минуя фазу 1 и 2. При этом клинические исследования проводятся открытыми, не сравнительными или не рандомизированными.
Часто встречающиеся замечания при проведении экспертизы документов с целью возможности проведения клинических исследований (продолжение)