Острые лейкозы и МДС/МПЗ у детей. Детские болезни. Гематология детского возраста

Вопрос 1: какое злокачественное заболевание занимает первое место в структуре детской онкологической заболеваемости у пациентов от 0 до 14 лет?
Лимфомы
Лейкозы
Опухоли ЦНС
Опухоли костей
Рак желудка

Вопрос 2: какие факторы предрасполагают к возникновению острого лейкоза у детей?
Наследственные заболевания
Отягощенный семейный анамнез
Вредные факторы внешней среды
Частые ОРВИ

Вопрос 3: жалобы , которые предъявляет ребенок с ОЛ?
Слабость
Боль в ногах
Отсутствие жалоб
Лихорадка
Затруднение дыхания
Кровоточивость

Вопрос 4: клинические проявления ОЛ, выявляемые при осмотре
Высыпания на коже
Увеличение л/у, селезенки, печени,
Хрипы в легких
Гиперплазия десен
Увеличение яичек
Отсутствие клинических проявлений

Вопрос 5: прогноз для жизни у детей с ОЛ

ОЛЛ
ОМЛ
Болезнь Ходжкина
Неходжкинские лимфомы
Опухоли ЦНС
Нейробластома
Ретинобластома
Нефробластома
Гепатобластома
Остеогенная саркома
Саркома Юинга
Рабдомиосаркома
Саркомы мягких тканей
ГКО
Рак щитовидной железы
Меланома
www.euro.who.int/ENHIS
Более 25% от всех опухолей
45-50 случаев на 1 млн. населения в год
Пик заболеваемости в возрасте 2-5 лет
Чаще болеют мальчики
Тенденция к росту заболеваемости
Эпидемиология

Смертность
Данные Министерства Здравоохранения РФ (2015)
Мень Т.Х. и соавт. Онкопедиатрия. № 1 (2014)
Причины детской смертности
Четвертая по частоте причина смерти у детей
Острые лейкозы – самая частая причина смерти от новообразования

Лейкозогенез (история изучения)

Факторы риска
Генетические
Синдром Дауна ( в 10-20 раз чаще, в 600 раз чаще развитие ОМЛ М7)
Анемия Фанкони
Нейрофиброматоз
Атаксия-телеангиоэктазия
Ли-Фраумени синдром
Полиморфизм ксенобиотических метаболических ферментов

Факторы риска
Внешние
Ионизирующая радиация
Неионизирующая радиация (ЭМИ)
Пестициды
Алкоголь, никотин
инфекции

Происхождение лейкозных клеток

Лейкемогенез
Первое событие
инициализация
Второе событие
Хромосомные поломки
Генные мутации
Рождение
2-15 лет
Частота развития ОЛЛ/ОМЛ
Скрытая прелейкемия
Inaba H, Greaves M, Mullighan CG. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet.
2013;381(9881):1943‐55

Пути дерегуляции, ведущие к образованию лейкозных клеток
Прекращение дифференцировки
AML1-ETO, PML-RARα, MLL-ENL
Повышение выживаемости
Bcl2, FAS-receptor/signaling pathway
Усиление пролиферации
C-myc, cyclin D1, BCR-ABL
Повышение способности к самообновлению
HOX-genes, Notch pathway
Нестабильность генома
Passegue E., Weissman I. Normal and leukemic hematopoiesis/ Proc Natl Acad Sci ,USA 2003
ЛСК 0,2-1%

Патогенез
Inaba H et al. Lancet. 2013 June 1; 381(9881): 1943-55.

Возрастная структура заболеваемости
SEER 18, 1975-2015, ages 0-45

Классификация
Острый лимфобластный лейкоз
В-клеточный
Т-клеточный
Острый миелоидный лейкоз
Бифенотипический лейкоз
Переход от морфологической
к молекулярно-биологической классификации
Grimwalde D et al. Blood 2016 Jan 7;127(1):29-41.

Клинические симптомы
Полиморфная клиническая картина, неспецифичность симптомов
ЦНС
головные боли
рвота
Яички
увеличение

Клиническая картина
Clarke RT, et al. Arch Dis Child 2016;101 :894–901.
Данные мета-анализа (33 исследования, более 3000 пациентов).
Более 50% случаев:
Гепатомегалия (64%)
Спленомегалия (61%)
Бледность (54%)
Лихорадка (53%)
Синяки (52%)
Более 30% случаев:
Инфекции (49%)
Утомляемость (46%)
Костные боли (43%)
Гепатоспленомегалия (42%)
Петехии/экхимозы (41%)
Лимфаденопатия (41%)

Специфическая инфильтрация
Инфильтрация десен при монобластном ОМЛ
Кожные инфильтраты
Infectious Diseases in Children, January 2016 James H Brien, DO

MCV<80
MCV 80-100
MCV>100
Интерпретация ОАК при анемии

Интерпретация ОАК при анемии
Handbook of Pediatric Hematology and Oncology, 2nd ed (2012) - Hastings, Torkildson, Agrawal

Алгоритм действий при макроцитарной анемии
Гиперсегментированные
нейтрофилы в мазке
Макроцитарная анемия
Мегалобластная анемия
Не мегалобластная анемия
Число ретикулоцитов
Мало
Много
Длительный
гемолиз,
кровотечение
Гипотиреоз,
заболевания печени,
к/м недостаточность
Плазменный уровень фолатов
и витамина В12
Низкий
уровень В12
Низкий
уровень
фолатов
Норма
Причина неизвестна
Пробная терапия
Без эффекта
Пункция костного мозга
(лейкоз врожденная аплазия?)
Janus J et al. Am Fam Physician. 2010 Jun 15;81(12):1462-1471.

Алгоритм действий при нормоцитарной анемии
Janus J et al. Am Fam Physician. 2010 Jun 15;81(12):1462-1471.

Диагностический алгоритм для детей с нейтропенией
Wintrobe's Clinical Hematology, 13th ed (2013) - Greer, Arber

Причины приобретенной нейтропении
Handbook of Pediatric Hematology and Oncology, 2nd ed (2012) - Hastings, Torkildson, Agrawal

Изолированная тромбоцитопения
Handbook of Pediatric Hematology and Oncology, 2nd ed (2012) - Hastings, Torkildson, Agrawal

Двухростковая цитопения
Handbook of Pediatric Hematology and Oncology, 2nd ed (2012) - Hastings, Torkildson, Agrawal

Алгоритм дифференциального диагноза аплазии
Lanzkowsky's Manual of Pediatric Hematology and Oncology - Academic Press (2016)

Морфологическая диагностика
Нормальный костный мозг
ОЛЛ

Лабораторная диагностика
Проточная цитометрия
Цитогенетика
FISH
Молекулярная биология

Пятилетняя выживаемость детей с онкологическими заболеваниями –
1962 vs 2012
St.Jude Children’s Hospital, 50 Years. Funding cures. Saving children.
1962-2012

Терапия лейкоза (исторические вехи)
Терапия:
1947 Farber Anti-folate metabolite MTX
1953 Burchenal 6-MP
1959 Cyclophosphamide
1962 Vincristine
3% 5 year DFS ALL with sequential therapy
В начале 90х в России 3,8% (Алексеев Н.А., Воронцов И.М. Лейкозы у детей. 1988г.)

Терапия лейкоза (исторические вехи)
Зарубежный опыт терапии острых лейкозов 60-90 г
прошлого века Дональд Пинкель (1962-1970 гг.),
руководитель клиники Сент-Джуд, г.Мемфис (США).
Разработка программного подхода к
терапии лейкозов у детей.
Индукционная терапия: длительное применений ГК (преднизолона) в комбинации с винкристином.
Поддерживающая терапия: длительное применение комбинации : 6-МП и метотрексата.
Профилактика нейролейкоза: эндолюмбальное ведение цитостатиков и краниальное облучение.
Бессобытийная выживаемость детей с ОЛЛ выросла с 3-9% до 50% (1972 год)
1980 Ингибиторы топоизомеразы
Таргетная терапия
Tryrosine kinase ihibitor- Glivec

Кинетика опухоли на фоне ПХТ

Фазы режимов химиотерапии

Принципы формирования режима комбинированной терапии
Все препараты используемые в рамках режима должны быть активны при монотерапии
Отсутствие перекрестной токсичности
Различные механизмы действия
Различные механизмы резистентности
Оптимальные дозы и тайминг, направленные на обеспечение максимальной интенсивности и плотности дозы
Индивидуальные изменения дозы, призванные снизить токсичность и обеспечить соответствие таймингу
Perry’s Chemotherapy Source Book, 5th Ed, LWW 2012

Мишени «классических» цитостатиков
Karen Walen, Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology Sixth Edition, 2015

Механизм действия антитубулиновых препаратов
Ryu-Won Kim, Cancer Drugs Discovery: Science and History 1st Ed, 2016

Цитотоксическое действие химиопрепаратов
Blood. 1997 Mar 15;89(6):1845-53.

Фазоспецифичность химиопрепаратов
Medical Pharmacology at a Glance, 8th Edition, Michael J. Neal, December 2015, Wiley-Blackwell

Эволюция концепции противоопухолевой терапии
Ryu-Won Kim, Cancer Drugs Discovery: Science and History 1st Ed, 2016

ОЛЛ – самое распространенное злокачественное заболевание у детей.
ОЛЛ составляет 25% от всех опухолей
75% от всех гемобластозов
3 случая на 100000 детского населения в год
Младенческий пик заболеваемости в возрасте 2-5 лет
Чаще болеют мальчики: 1,6:1 для В-линейного и 4:1 для Т-линейного
SEER 18, 1975-2015, ages 0-45

Механизм VDJ рекомбинации
Rezaei N et al. Primary Immunodeficiency Diseases: Definition, Diagnosis, and Management. Springer-Verlag Berlin, Heidelberg (2017).

Принципы терапии
ОЛЛ
Интенсивная многокомпонентный химиотерапия (4-6 месяцев). Большее применение ГК, L-аспарагиназы
Профилактика нейролейкемии (ранняя и интенсивная)
Продолжительная поддерживающая терапия (2-3 года)
ТГСК у 5% детей
Риск-адаптированная терапия

Общая выживаемость детей с ОЛЛ
(данные CCG и COG исследований 1968-2009гг)
SP Hunger and CG Mullighan, N Engl J Med, 2015

Результаты лечения ОЛЛ
А.Г.Румянцев (НОДГО 2019)

ALL-MB 2008:
Результаты терапии в зависимости от группы риска
SRG; n=1711, 1572 in CCR, 88%±1%
ImRG; n=1459, 1236 in CCR, 80%±2%
HRG; n= 291, 178 in CCR, 48%±4%
SRG; n=1711; 64 rel.; 8.0%±1.2%
ImRG; n=1459; 95 rel.; 11.0%±1.3%
HRG; n=291; 55 rel.; 29.4%±3.5%
CI all relapses
А.И.Карачунский 2015

Прогностические факторы ОЛЛ у детей

Молекулярно-биологические факторы прогноза ОЛЛ
Хороший прогноз
Плохой прогноз
В-предшественники
Т-предшественники
В-предшественники
Т-предшественники
Т-предшественники
NUP214-ABL1- чувствительны к ИТК
В-предшественники
JAK mutation – потенциально чувствительны к ингибиторам JAK2
J.Clin.Oncol., 2011, v.29, p.551

Генотип ОЛЛ и терапевтический ответ

Фечина Л.Г., г.Екатеринбург
ОЛЛ у детей до 1 года
3-5% от ОЛЛ
Неблагоприятный прогноз (5-летняя ОВ 35-40%)
Часто исходный лейкоцитоз
Часто поражение ЦНС

Ph+ ОЛЛ у детей и взрослых
Bernt KM, Hunger SP. Front Oncol 2014 25; 4: 54.

Прогноз до эпохи ИТК
Данные голландской группы DCOG и немецкой COALL до введения в практику ингибиторов тирозинкиназ.
Van der Veer A et al. Blood 2013;122(15):2622e9

Результаты исследования EsPhALL
Biondi A et al. 2012; 13(9): 936–945.
ОВ и БСВ в группе высокого риска
БСВ в группе стандартного риска

Минимальная остаточная болезнь (МОБ)
Материал для исследования - КМ, для Т-ОЛЛ – КМ и перифер. кровь.
Методы выявления МОБ:
Проточная цитометрия – 1:104 (80%)
Молекулярно-биологическая детекция продуктов реарранжировки генов иммуноглобулинов и Т-клеточного рецептора -1:105 (98%)
Молекулярно-биологическое выявление химерных генов- 1:106

Van Dongen, The Lancet, 1998
Влияние МОБ на безрецидивную выживаемость пациентов с ОЛЛ

Острый миелобластный лейкоз
15-20% пациентов с острыми лейкозами
Прогноз хуже, чем при ОЛЛ: 5-летняя общая выживаемость 40-50%
10-20% пациентов с первичной резистентностью
Smith Giri et al. Blood 2015;126:4484

М1
М2
М3
М4

М6
М7

Классификация ОМЛ у детей

Молекулярные изменения, связанные с хорошим прогнозом:
t(8;21) (RUNX1-RUNX1T1):
inv(16) (CBFB-MYH11):
t(15;17) (PML-RARA):
Nucleophosmin (NPM1)
CEBPA
Молекулярные изменения, связанные с плохим прогнозом :
Chromosomes 5 and 7 abnormalities
Chromosome 3 (inv(3)(q21;q26) or t(3;3)(q21;q26)) and EVI1 overexpression
FLT3
Факторы прогноза при ОМЛ
Плохой прогноз
FAB : M0, или с минимальной дифференцировкой M7 (megakaryocytic leukemia)
Индекс массы тела:
избыточный вес по возрасту более 95%
Лейкоцитоз более 50 х 109/л
ЦНС – нейролейкемия
Хороший прогноз
FAB : M3 (APL)
Возраст – не имеет значения
Синдром Дауна
Плохой ответ >15% бластов после 1 индукции

Общая выживаемость
детей с ОМЛ в РФ
А.Г.Румянцев (НОДГО 2019)

Стратификация на группы риска пациентов с ОМЛ в зависимости от цито/молекулярно-генетических маркеров и МОБ
Общая выживаемость в зависимости от снижения
MRD (log reduction) у детей с ОМЛ RUNX1-RUNX1T1
(благоприятный прогноз)

Принципы терапии
ОМЛ
Интенсивные циклы ХТ (цитозар+антрациклины)
Профилактика нейролейкемии
ТГСК у 50% детей
Риск-адаптированная терапия

Промиелоцитарный лейкоз у детей
3-5% от всех ОМЛ
Высокая частота развития лейкостаза и коагулопатии

Терапия ОПЛ (исторические вехи)

Дифференцировочная терапия ОПЛ

Бессобытийная выживаемость пациентов с ОПЛ

ОМЛ при синдроме Дауна
Риск развития ОЛ в течении первых 5 лет жизни увеличивается в 50 раз
Более 50% лейкозов – миелоидные
Изменения в костном мозге, характерные для МДС
Более высокая чувствительность к ПХТ
У 10% транзиторный аномальный миелопоэз (ТАМ) – возникает на первой неделе жизни, не требует лечения, в 70% случаев спонтанная регрессия

ОМЛ при синдроме Дауна
Риск развития ОЛ в течении первых 5 лет жизни увеличивается в 50 раз
Более 50% лейкозов – миелоидные
Изменения в костном мозге, характерные для МДС
Присутствует мутация в GATA-1 гене
Более высокая чувствительность к ПХТ

Транзиторный аномальный миелопоэз (ТАМ)
Диагностируется у 10% новорожденных с синдромом Дауна
Дебют заболевания: первая неделя жизни
Клинико-морфологическая картина ОМЛ
Бласты имеют антигенные характеристики мегакариобластов
Спонтанная ремиссия у 70% в течении 3-х месяцев
У 30% пациентов трансформируется в ОМЛ (чаще М7)

Трансплантация костного мозга:
Трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) называется введение реципиенту для замещения кроветворения полученных от донора гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) (аутологичных, аллогенных) после назначения миело(немиело)-аблативных и иммуноаблативных доз цитостатических препаратов и/или лучевой терапии (тотального облучения тела).

Проф. Эдвард Доналл Томас –
Нобелевский лауреат (1990) за разработку метода лечения с помощью трансплантации костного мозга

Схема ТГСК
ТГСК
День0
Д+100

Исторические этапы развития РК
1960-1970: ТГСК как мера «спасения» после летальной дозы облучения, первые режимы кондиционирования основаны на ТОТ в сочетании с циклофосфаном
1970-1980:Попытки замены ТОТ «радиомиметиками» и цитостатиками, продемонстрировавших эффективность в стандартных режимах терапии (цитозар, кармустин, тиогуанин, этопозид)
1980-1990: понятие дозоинтенсивности, использование максимально переносимых доз (до достижения дозолимитирующей токсичности), снижение числа рецидивов с повышением трансплантационной летальности
Большая часть режимов исследовано в рамках КИ I-II фазы, пр рандомизации Bu-Cy vs. TBI-Cy продемонстрирована разница в профиле токсичности без явных различий в долгосрочных результатах
EBMT-ESH Handbook 2012

Концепции, лежащие в основе РК
«Высвобождение места»: высвобождение гемопоэтических ниш от ГСК реципиента. Аргументы: более быстрое приживление при РИК алло-ТГСК у пациентов с аплазией
«Иммуносупрессия»: предотвращение реакции «хозяин-против-трансплантата». Необходимость в иммуносупрессии зависит от степени HLA-несовместимости.
«Эрадикация опухоли»: Зависит от степени злокачественности заболевания
EBMT-ESH Handbook 2012

Peter Dreger,EBMT 2013
Соотношение противоопухолевого эффекта и токсичности при различных вариантах терапии
(ХТ/аутоТГСК/МАК аллоТГСК/РИК аллоТГСК)

Выбор препаратов для режима кондиционирования
Исходно использовалась эмпирическая комбинация ТОТ + Циклофосфан
В дальнейшем чаще всего использовалась комбинация бусульфан-циклофосфан (Santos, Tutschka)
Постепенная замена концепции «высвобождения пространства» концепцией «трансплантат-против-опухоли»
Thomas’ hematopoietic cell transplantation stem cell transplantation. Wiley-Blackwell (2016)

Выбор препаратов для режима кондиционирования
Клинически оправдано использование высокодозных режимов, позволяющих увеличить цитотоксичность препарата для опухолевых клеток не менее, чем на 3 порядка по сравнению со стандартными дозами.
Holland-Frei Cancer Medicine, 6th Ed (2003)
Thomas’s Hematopoietic Stem Cell Transplantation, 3rd Ed (2003)

1 Увеличение интенсивности дозы, допустимое при последующей ауто-ТГСК
Thomas’s Hematopoietic Stem Cell Transplantation, 3rd Ed (2003)
Perry MC, Chemotherapy Source Book, 4th Ed (2008)
Дозолимитирующая токсичность

Источники стволовых
гемопоэтических клеток
Костный мозг
(КМ)
Стволовые клетки
периферической крови
(СКПК)
Пуповинная кровь (ПК)

Виды трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток
Аллогенная трансплантация
Родственная
Сингенная
Неродственная
В зависимости от степени совместимости по HLA-системе:
Полностью совместимая по основным антигенам HLA-системе
Частично (не)совместимая по антигенам HLA-системы
(по 1, 2 антигенам)
Гаплоидентичная

История применения ТГСК
Timeline Showing Numbers of Bone Marrow Transplantations and Advances in the Field, 1957–2006.
сингенная
первое сообщение
у собаки
Ребенок
иммунодефицит
О.лейкоз
АА

Кафедра факультетской терапии 1-го Ленинградского медицинского института им.акад.И.П.Павлова
Ланг Г.Ф.
(1975-1948) Истаманова Т.С.
(1900-1986)
Алмазов В.А.
(1931-2001)
С разрешения проф. Л.С.Зубаровской

Профессор Афанасьев Борис Владимирович
28.08.1947 – 16.03.2020
Направления исследований
Изучение типов роста при бластном кризе ХМЛ
Изучение дифференцировки и роста лейкозных клеток под действием цитостатиков
Изучение In vitro культур клеток лейкоза у детей
МДС у взрослых и детей
Первичная и вторичная костномозговая недостаточность
С разрешения проф. Л.С.Зубаровской

Изучение интрамедуллярной регуляции кроветворения в норме и патологии
Б.В.Афанасьев,
В.А.Алмазов, 1985
Гуморальная и стромальная регуляция
гемопоэза в норме и патологии
Первая монография в мировой литературе, посвящённая стволовым (родоначальным) клеткам человека в норме и различных заболеваниях
Б.В.Афанасьев,
Г.Вагемакер,
Л.С.Зубаровская,
2006
С разрешения проф. Л.С.Зубаровской

1986 Сиэтл
Подготовка к началу программы по ТГСК в России:
стажировка Б.В.Афанасьева (Ленинград) и В.Г.Савченко (Москва) в Раковом Центре Фрэда Хатчинсона (Сиэтл, США), 1986
Лауреат Нобелевской премии 1990 года
за разработку метода трансплантации
костного мозга Д.Томас (1920-2012)
Профессор Р. Хикман,
изобретатель катетеров для
центрального венозного доступа
Сиэтл, 1986 год
С разрешения проф. Л.С.Зубаровской

1980 – Первое применение циклофосфамида у пациента с АА без алло-ТГСК
1982 – Первое исследование,подтвердившее МДС у детей
1983 – ХМЛ, варианты бластного криза (одно из первых исследований)
1985 – Монография «Родоначальные кроветворные клетки человека»
1990 – Первая ауто-ТГСК в России
1991 – Первая аллогенная ТГСК у ребёнка в России
1992 – Первая трансплантация периферический стволовых клеток в России
2000 – Открытие первой университетской клиники трансплантации в России
2000 – Первая регистрация алло-ТГСК от неродственного донора из России в ЕВМТ
2002 – Первая аутологичная ТГСК у рациента с опхолью ЦНС в России
2003 – Открытие первой кафедры по подготовке специалистов в области ТГСК
2006 – Начало программы по трансплантации от гаплоидентичного жонора
2009 – Первый международный журнал “Cellular Therapy and Transplantation” в России
2009 – Первая алло-ТГСК у пациента с HIV в России
2012 – Новый этап программы по созданию Регистра неродственных доноров (registry)
2016 – Первая трансплантация ребенку после предимплантационной диагностики в России
Публикации – 400 Монографии – 6
Подготовлено : дмн–12 ; кмн– 45
Основные достижения проф.Афанасьева Б.В.
Родственная аллогенная ТКМ выполнена 17.12.1991
Диагноз: ОЛЛ, Ph(+), 3 рецидив (снимок сделан в 1999 г.)
Проф.Бюхнер Т.
Университет г.Мюнстера (Германия) 1992
С разрешения проф. Л.С.Зубаровской

М.Мохти, Президент EBMT 2015-2018,
Афанасьев Б.В., М.Абекасис,
Президент 44th Annual EBMT Meeting,
Лиссабон, 2018
(слева направо)
Clinical Achievement Award EBMT, 2018
Премия «Высших Клинических достижений», ЕВМТ, 2018
Почетный доктор ПСПбГМУ им.акад.И.П.Павлова , 10.12.2015
Отличник здравоохранения РФ(2000)
Заслуженный врач РФ (2010)
Медаль “За заслуги перед здравоохранением РФ” (2015)
Награды
С разрешения проф. Л.С.Зубаровской

НИИ ДОГиТ им. Р.М.Горбачевой
НИИ Детской Онкологии, Гематологии и Трансплантологии им. Р.М.Горбачевой (2008)
Число ТГСК 2013-2017
До 1990
2017

Число трансплантаций
Логистика пациентов
4439 трансплантаций костного мозга, около 30% из них у детей
Число ТГСК (2000 –сентябрь 2020)
С разрешения проф. Л.С.Зубаровской

Общая и бессобытийная выживаемость
детей (0-18 лет) с ОЛЛ(высокий риск) после алло-ТГСК
CIC 725
n=233
1 ремиссия, n=40, 76%
1 ремиссия, n=40, 67%
2 ремиссия, n=86, 40%
2 ремиссия, n=86, 52%
Вне 1 и 2 ремиссии,n=107, 28%
Вне 1 и 2 ремиссии,n=107, 20%
p=0,000
p=0,000
2000-2017гг.

Ремиссия 2, n18, 22% (95% CI 0-44%)
Вне ремиссии, n11, 9% (95% CI 0-25%)
Ремиссия 1, n11, 79% (95% CI 55-99%)
OВ
БСВ
Ремиссия 2, n18, 15% (95% CI 0-31%)
Ремиссия 1, n11, 78% (95% CI 54-98%)
Вне ремиссии, n11, 9% (95% CI 0-23%)
р=0.005
р=0.03
Общая и бессобытийная выживаемость
после аллоТГСК подростков (14-21 год) с ОМЛ в зависимости от ремиссионного статуса

Иммуноскпрессия
Интенсивность режимов кондиционирования
Thomas’ hematopoietic cell transplantation stem cell transplantation. Wiley-Blackwell (2016)

Долгосрочные результаты:
20-летняя выживаемость пациентов (0,5-18 лет) с ОЛЛ (рем)
после алло-ТГСК в зависимости от интенсивности режима кондиционирования
РИК vs МАК
Общая выживаемость
р=0,872
р=0,405
МАК 65% n=115
РИК 56% n=55
МАК 49% n=115
РИК 52% n=55
Бессобытийная выживаемость
Семенова Е.В. 2020

Гаплоидентичная алло-ТГСК
BM harvest,
PBSC pheresis
CD34+ stem cells
Haploidentical donor HSCs
Patient
CliniMacs
for T cell depletion

3-летняя ОВ в зависимости от режима кондиционирования и профилактики РТПХ 3-летняя ОВ в зависимости от посттрансплантационной
поддерживающей терапии
Общая выживаемость у детей с продвинутыми стадиями
острых лейкозов после гаплоидентичной ТГСК
23.03.2015 Istanbul, Turkey CIC 725
Многофакторный анализ

Острые лейкозы у детей
Перспективы
Общая выживаемость достигла 90% при ОЛЛ и 65% при ОМЛ
С 1990 годов значимых улучшений не было
Интенсификация терапия не привела к улучшению эффективности, но значимо ухудшила качество жизни.

Основные факторы,
снижающие результаты терапии острых лейкозов
1. Рецидивы
2. Отдалённые осложнения
Частота возникновения тяжелой сердечной недостаточности, обусловленной лечением онкологических заболеваний, возникших в детском возрасте
Сестры-близнецы, 26 лет
Одна из сестер в возрасте 4 лет лечилась от ОЛЛ (ХТ+лучевая терапия)

Результаты длительного наблюдения за пациентами. перенесшими онкологические заболевания в детском возрасте
J Natl Cancer
Inst (2008) 100
(19): 1368‐1379

Основные направления терапии
Увеличение дозы химиопрепаратов и лучевого воздействия не может рассматриваться в перспективе повышения результатов лечения
Разработка и внедрение новых препаратов – неларабин, клофорабин и др.
Новые схемы лечения – ХТ + ИТК + G-CSF ( CLAG) 2-CDA+Ara-C+G-CSF
Таргетная терапия – ингибиторы тирозинкиназ (иматиниб, нилотиниб, дазатиниб), ингибиторы цитокиновых рецептеров FLT3/ITD, c-KIT: CEP-701 (Cephalon), MLN518 (Millenium), PKC412 (Novartis), ингибитор протеосом (бортезомиб), ингибитор m-TOR (сиролимус, эверолимус), Fms-like тирозин-киназы (лестауртиниб), NOTCH1 ингибиторы, JAK2 ингибитор (лестауртиниб)
Эпигенетическая терапия: АТРА, гипометилирующие препараты ( децитабин, азацитидин), ингибитора гистонацетилазы (вориностат, вальпроевая кистота)
Иммунотерапия - не имеет перекрестной резистентности с цитостатической, лучевой и таргетной терапией
1. Моноклональные антитела – epratuzumab, rituximab, alemtuzumab, Brentuximab Blinatumomab
2. CAR, CIK (индуцированные цитокинами NK), регуляторные T-cells, CAR NK, CAR CIK, дендритные клетки
3. Интерлейкины, цитокины, иммуномодуляторы (IL2, GM-CSF, interferon)
4. Вакцины
5. Алло-ТГСК с последующей иммуноадоптивной терапией

Персонализация терапии ОЛ
Имунноадоптивная терапия (алло-ТГСК)

МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ (МДС)
МДС у детей составляет 5% от всех системных заболеваний крови.
Первичный обычно на фоне наследственных заболеваний, вторичный после воздействия внешних факторов (химиотерапия, облучение)
Клиническая картина: анемия (25%), нейтропения (50%), тромбоцитопения (90%) + гепатоспленомегалия
Единственный эффективный метод лечения – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
David Head, MD

Ma Х. Am J Med.2012 Jul;125(7 Suppl):S2-5.
doi: 10.1016/j.amjmed.2012.04.014.
Заболеваемость (США)
С 2003 по 2008 – 4.1-4.6 случаев на 100 000
2002 год – 3.8 случая на 100 000
2001 год – 3.6 случая на 100 000 населения
Диагностика (США)
Лица старше 65 лет – 86% (средний возраст 76 лет)
Лица моложе 50 лет – 6% всех случаев
Эпидемиология МДС

1982 – Первая публикация в России, подтвердившая существование МДС у детей
Клонирование ГСК в двух-слойной агаровой системе (Pike&Robinson) и системе “агаровая капля-жидкая среда” (модификация Афанасьев Б.В., 1976, 1982)
Система Мarbrook культивирования в жидкой среде (Golde&Cline, 1973, модификация Афанасьев Б.В., 1979)
Первая публикация в мире,
предположившая существование
МДС у детей
МДС у детей

Babushok D., Bessler M. Best Pract Rec Clin Haematol. 2015; 28 (1), 55-68
Эпидемиология МДС
Эпидемиология МДС

How I treat myelodysplastic syndromes of childhood
Franco Locatelli and Brigitte Strahm. Blood 2018 131:1406-1414.
Babushok D., Bessler M. Best Pract Rec
Clin Haematol. 2015; 28 (1), 55-68
Наследственные синдромы

А.
Классификация у детей и
молодых взрослых

Различия МДС у детей и взрослых
Hasle H. Myelodysplastic and myeloproliferative in childhood. Hematology, 2016, p.598-604.

Клинический случай
Пациентка А., 7 лет
В неонатальном периоде тяжелая анемия, нейтропения, экзема, задержка развития
Брат перенес сепсис в 2 мес, умер от пневмонии в 4 года
2009 год: зафиксирована стеаторея, снижение сывороточного уровня панкреатических ферментов, в миелограмме гипоклеточный костный мозг с повышением количества бластов до 15%
Выявление мутации гена SBDS c.183-184 TA>CT/c.258+2T>C
2010 год: нарастание тяжести цитопении, инфекционные осложнения
Выполнена алло-ТГСК с немиелоаблативным РК от гаплоидентичного донора (отец); осложнения: оРТПХ, реактивация ЦМВ
Отторжение трансплантата на Д+135 с восстановлением собственного гемопоэза
Персистирующая цитопения, инфекции

Клинический случай
2016 год: алло-ТГСК от совместимого по HLA-системе брата, рожденного методом инвитро фетилизации-преимплантационной диагностики
РК сниженной токсичности: Флюдарабин 150 мг/м2 + Треосульфан 42 г/м2 + Тиотепа 10 мг/кг
Источник ГСК: Костный мозг + пуповинная кровь
На Д+25 зафиксирован полный донорский химеризм
Отсутствие значимой токсичности и признаков РТПХ

Методы диагностики: морфология, гистология,
иммуногистохимия, стандартная цитогенетика, FISH, молекулярно-биологические методы
Лаборатории НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им.Р.М. Горбачёвой

Цитология: дисплазия в периферической крови и костном мозге согласно диагностическим критериям ВОЗ
Дизэритропоз
Ядро
Межъядерные /цитоплазматич
мостики
Кариорексис
Многоядерность
«budding»-формы
Мегалобластоидность хроматина
Цитоплазма
Кольцевые сидеробласты
Вакуолизация
Позит. ПАС р-ция
с Шифф-йодной кислотой
Дисгранулопоэз
Маленькие или чрезмерно большие клетки
Гиполобулярность ядер с псевдопельгеровскими формами
Гиперсегментация
Гипо-/дегрануляция цитоплазмы
Гранулы псевдо Чедиак-Хагаси
Палочки Ауэра
Biologi and Prognastic Factors of Myelodysplastic Syndrome, Raphael Itzykson, Lionel Ades,
ASCO, 2011 Educational book
June 3-7, 2011.
Дисмегакариоцитопоэз
Микромегакариоциты
Гиполобулярные ядра
Многоядерность с полиплоидией
КС

Моносомия 7

Данные предоставлены к.м.н.Гиндиной Т. Л.
A. несбалансированные транслокации t(3;5), t(6;12), t(7;12), t(10;16), трисомия 8, моносомия 13, два деривата 17 хромосомы с инсерциями 13 хромосомы
Б. делеция длинного плеча 5 хромосомы, делеция длинного плеча 8 хромосомы, несбалансированная транслокация t(13;17), изохромосома 21 по длинному плечу i(21)
Комплексные хромосомные
аберрации у пациентов с РАИБ-т mFISH

Молекулярная генетика
Определен ряд повторяющихся мутаций
51% пациентов с МДС имеют хотя бы одну мутацию
52% пациентов с МДС с нормальным кариотипом имеют хотя бы одну мутацию
Bejar, NEJM 2011

The genomic landscape of pediatric myelodysplastic syndromes Jason R. Schwartz et al ,Nature Communications 2017,8,1557
Соматические мутации у детей
с миелодиспластическим синдромом
По мере повышения доступности молекулярной диагностики, в частности панелей
для таргетного секвенирования генов, мутации в которых ассоциированы
с предрасположностью к онкогематологическим заболеваниям, появляется
все больше пациентов и целых семей с лабораторным подтверждением диагноза.
Ряд мутаций вероятно ассоциирован с развитием предрасположенности,,
их объединяют в отдельную группу –VUS (варианты неясного значения).

CFU-G в норме
CFU-GM в норме
Культивирование клеток костного мозга
Данные предоставлены Бабенко Е. В.
BFU-Er в норме
Лейкемический рост

МДС. Варианты терапии
Наблюдение
Наиболее доступная терапия, хелаторная терапия
Факторы роста
Иммуносупрессивная терапия
Дифференцировочная терапия
Ингибиторы фарнесилтрансферазы
Талидомид/леналидомид
Эпигенетическая терапия
Ингибиторы иммунных контрольных точек
Низкие дозы химиотерапии
Высокодозная химиотерапия
Aллогенная трансплантация костного мозга
Низкий риск
Высокий риск
Факторы
прогноза
´
ИЦНЗ
КЦНЗ
КГНП
РА
РЦМД
РЦМД-
КС
РАКС
РАИБ-1
РАИБ-2
ИЦНЗ/ICUS - idiopathic cytopenias of undetermined significance
КЦНЗ/CCUS - clonal cytopenias of undetermined significance
КГНЗ/CHIP - clonal hematopoiesis of indeterminate potential

Повышение общей выживаемости пациентов
за 1973-2012 гг. связано со снижением
летальности, связанной с алло-ТГСК
O'Meara A et al., Swiss Med Wkly. 2014 Feb 24

Хронический миелолейкоз у детей

ОЛЛ
ОМЛ
Болезнь Ходжкина
Неходжкинские лимфомы
Опухоли ЦНС
Нейробластома
Ретинобластома
Нефробластома
Гепатобластома
Остеогенная саркома
Саркома Юинга
Рабдомиосаркома
Саркомы мягких тканей
ГКО
Рак щитовидной железы
Меланома
www.euro.who.int/ENHIS
Менее 3% от детских лейкозов
Заболеваемость 0,7 на 1 млн в возрасте до 14 лет, 1,2 на 1 млн в возрасте 14-18 лет
Медиана возраста 11-13 лет
Эпидемиология
Где-то здесь
De la Fuente J, Baruchel A, Biondi A, et al. Br J Haematol. 2014;167:33–47.

Филадельфийская хромосома

Клинические проявления

Jeffrey R. Andolina et al. How I treat childhood CML. Blood. 2012.119: 1821-1830.doi:10.1182/blood-2011-10-380774
Фазы ХМЛ

Особенности клинического
течения у детей
Более агрессивное клиническое течение
Чаще диагностируется на «продвинутых» стадиях
Более выраженная спленомегалия
Более выраженный лейкрцитоз (средний 250 х 109)
Nobuko Hijiya et al. Blood.2016 Jan 28;127(4):392-9.doi:10.1182/blood-2015-06-648667

Ингибиторы тирозинкиназ

Holoyake TL, Vetrie D. The chronic myeloid leukemia stem cell: stemming the tide of persistence. Blood 2017 Mar 23;129(12):1595-1606.
Пятилетнее течение заболевания в условной группе из 100 пациентов в ХФ ХМЛ : ответ на терапию иматинибом, возможность отмены терапии, возможные причины перехода на терапию ИТК второго поколения.
Как правило, через 5 лет с момента начала терапии терапию ИТК можно отменить у 12 пациентов из 100 (зеленый сегмент диаграммы).
Терапия окажется неэффективной у 26/100 пациентов (красный сегмент диаграммы) даже при переходе на следующие линии терапии
В большинстве случаев (62/100, оранжевый сегмент диаграммы) требуется длительная терапия ИТК в связи с персистированием ЛСК в костном мозге ХМЛ.
Прогноз пациентов с ХМЛ

Jeffrey R. Andolina et alBlood. 2012.119: 1821-1830.
Тактика у пациентов с ХМЛ

Основная терапевтическая мишень ИТК -> белок p210BCR-ABL
Постоянная ингибиция физиологически активных тирозинкиназ
c- KIT
PDGFR
SRC
VEGF
побочные эффекты
эндокринопатии:
Задержка роста,нарушение метаболизма и минерализации костной ткани;
дисфункция щитовидной железы;
нарушение полового созревания и фертильности
Samis et al. Pediatr Blood Cancer 2016;63:1332–1338
Проблема долгосрочных побочных эффектов