Патофизиология наследственных заболеваний. Основы медицинской генетики

Рабочая классификация наследственных заболеваний (Иванов В.И., 2006):
1. Моногенные (менделирующие) болезни, вызываемые мутацией одного гена
2. Хромосомные болезни (синдромы), возникающие в результате нарушения числа или структуры хромосом
3. Мультифакториальные (полигенные) болезни, которые возникают в результате взаимодействия системы полигенов и внешнесредовых факторов (болезни с наследственным предрасположением)
4. Болезни с нетрадиционным типом наследования, обусловленные такими феноменами, как митохондриальная наследственность, геномный импринтинг, однородительская дисомия, экспансия тринуклеотидных повторов
5. Болезни генетической несовместимости матери и плода, возникающие в результате иммунологической реакции организма матери на антиген плода

Патогенетические особенности развития генных болезней в зависимости от «уровня» повреждения

.

Метаболические сдвиги при мутационной блокаде
превращения одного вещества (Б) в другое (В)

Обмен фенилаланина

Патология обмена производных тирозина

Обмен галактозы

Нарушения обмена галактозы

Нарушения обмена галактозы

Обмен гликогена
Синтез и распад гликогена: 1 - гексокиназа или глюкокиназа (печень); 2 - УДФ-глюкопирофосфорилаза; 3 - гликогенсинтаза; 4 - амило-1,4 → 1,6-глюкозилтрансфераза (фермент ветвления); 5 - гликогенфосфорилаза; 6 - "деветвящий" фермент; 7 - глюкозо-6-фосфатаза (печень); 8 - транспортные системы ГЛЮТ.

Характеристика некоторых гликогеновых болезней

Характеристика некоторых гликогеновых болезней

Этиопатогенез хромосомных болезней
Этиологическими факторами являются
все виды хромосомных мутаций (делеции, дупликации, инверсии, транслокации) и
некоторые геномные мутации (из всех вариантов анеуплоидий у человека встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам, моносомия Х).
Классификация хромосомной патологии включает в себя
характеристику хромосомной или геномной мутации (триплоидия, простая трисомия по хромосоме 21, частичная моносомия и т.д.);
определение типа клеток, в которых возникла мутация (в гаметах – полная форма болезни, или зиготе – мозаичная форма);
выявление поколения, в котором возникла мутация (спорадические, наследуемые или семейные формы).
Патогенез хромосомных болезней определяется несбалансированностью генотипа в результате геномных и хромосомных мутаций, что проявляется внутриутробной гибелью эмбрионов и плодов, развитием специфических синдромов, выражающихся в нарушениях физического и психического здоровья.

Частота встречаемости и клинические проявления
некоторых хромосомных болезней
Таблица 6.

В клинической генетике стоматологических заболеваний выделяют три наиболее значимые группы патологии:
Врожденные и наследственные заболевания зубов,
Врожденные и наследственные пороки развития челюстно-лицевой области,
Стоматологические заболевания мультифакториальной природы (кариес, патология пародонта и др).

Врожденные и наследственные заболевания зубов представляют собой обширную группу патологии, связанную с
1. аномалиями размеров и формы зубов (микродентия, макродентия, тауродентия и др.);
2. аномалиями количества зубов (анодентия, олиго- и гиподентия, гипердентия, сверхкомплектные зубы);
3. нарушениями формирования структуры зубов (дентина, эмали);
4. аномалиями прорезывания зубов (натальные/неонатальные зубы), прикуса и т.д.
Под аномалией в биологии и медицине понимают морфологические или функциональные изменения, возникающие вследствие нарушения развития органов и систем. Аномалии развития зубов и зубочелюстной системы, как и другие аномалии развития, подразделяют на большие (врожденные, пороки развития) и малые аномалии развития.

Микродентия- малые размеры коронки зуба по сравнению со средним размером коронок той же группы зубов.
• Генерализованная микродентия - все зубы нормально сформированы, но их размер значительно меньше, чем в норме. Генерализованная микродентия встречается как отдельная аномалия развития, так и в составе некоторых наследственных заболеваний и синдромов, например при гипофизарной карликовости .
• Относительно генерализованная микродентия - имеются зубы нормального и уменьшенного размера, причем на нижней челюсти зубов уменьшенного размера больше, чем нормальных.
• Изолированная микродентия - при изолированной микродентии поражен обычно только один зуб; чаще пораженным зубом являются латеральные резцы и третьи моляры верхней челюсти.

Зубы слившиеся
Зубы слившиеся- увеличенный горизонтальный размер коронки зуба, сочетающийся в некоторых случаях с наличием добавочного корня(корней).

Тауроденизм (бычий зуб)
Тауроденизм- это аномалия развития, характеризующаяся большой пульповой камерой. По частоте тауродонтизма наблюдаются межэтнические различия.
а – обычный зуб
б – бычий зуб

Аномалии количества зубов:
Агенезия зубов
Агенезия зубов (олигодентия, гиподентия, адентия) - это врожденное отсутствие одного или более молочных или постоянных зубов.

Избыточное количество зубов
Гипердентия - дополнительные зубы. Гипердентия может быть единичной (изолированной) и множественной. Сверхкомплектные зубы часто имеют неправильную форму. Они могут находиться в зубном ряду, либо располагаться вне его.

Клейдокраниальная дисплазия.
Аутосомно-доминантное заболевание. Ген локализован в районе 6p21. Ген заболевания расположен на 6-й хромосоме и кодирует белок CBFA1 Этот белок участвует в процессах формирования скелета, однако его роль в формировании ткани зубов еще недостаточно изучена. Фенотип заболевания формируется у гетерозигот по мутации в гене CBFA1 Гомозиготность по данной мутации летальна. Основными признаками заболевания являются: комплекс множественных аномалий развития, сопровождающихся глухотой, черепно-лицевыми аномалиями, скелетными нарушениями в виде гипо/аплазии ключиц, сколиоза, гипоплазии/ аплазии лобного синуса и др. Зубные аномалии: задержка прорезывания молочных и постоянных зубов, сверхкомплектные зубы, гипоплазия эмали

Катаракто-дентальный синдром (катаракта, Х-сцепленная с зубами Гетчинсона, мезиоденс-катаракта-синдром) - Х-сцепленное доминантное заболевание.
В качестве ведущих стоматологических признаков синдрома фигурируют вывернутые резцы с узкой, коронкой, сверхкомплектные резцы верхней челюсти, заостренные премоляры и моляры, диастема.
Из других аномалий: широкие короткие пальцы рук, умственная отсталость средней степени, аутизм. Обязательно встречаются симптомы поражения глаз: двустороння врожденная катаракта, снижение остроты зрения, нистагм, микрофтальмия. У 50% больных отмечается глаукома.
Х-сцепленные заболевания и синдромы со сверхкомплектными зубами

Врожденные пороки развития лицевой области – орофациальные расщелины (расщелина губы и/или неба), входят в «большую пятерку» уродств, занимая по частоте 2-е место.
Расщелины губы и/или неба составляют 86,9 % от всех врожденных пороков развития лица. Почти каждая 5-я типичная расщелина является компонентом тяжелого синдрома.
По морфологической характеристике расщелин выделяют:
1) расщелины верхней губы (скрытые, неполные, полные расщелины верхней губы (одно- или двусторонние),
2) расщелины неба (расщелины мягкого и/или твердого неба, альвеолярного отростка; скрытые, неполные и полные; одно- и двусторонние),

Сроки возникновения пороков органов и систем эмбриона
Органы Недели беременности
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Мозг
Глаза
Губы
Уши
Зубы
Нёбо
Сердце

Факторы риска развития ВПР подразделяют на эндо- и экзогенные.
Среди эндогенных выделяют мутагены, эндокринные и метаболические заболевания матери, аномалии половых клеток, возраст родителей. Природа экзогенных факторов риска может быть физической (радиация, вибрация, шум, температура и др.), химической (лекарства, продукты этанола и др.), биологической и сочетанной.

Описана группа синдромов с расщелиной губы и/или неба, возникновение которых связано с конкретными средовыми факторами. Эти синдромы можно разделить на две группы: синдромы, возникающие в результате тератогенных воздействий (например, талидомидный или фетально-алкогольный), и синдромы, которые возникают в результате неспецифических воздействий различных факторов, реализующихся через общий патологический механизм – гипоксию. В настоящее время описаны 6 специфических тератогенных синдромов с расщелиной губы и/или неба: фетально-алкогольный, талидомидный, аминоптериновый, гидантоиновый, синдром амниотической связки, триметадионовый.

Расщелина губы/нёба - эктодермальная дисплазия. Синдром CLPED1, Розелли-Джулинетти синдром. Аутосомно-рецессивное заболевание. Является аллельным вариантом эктодермальной дисплазии острова Маргариты тип. Для этого синдрома характерными стоматологическими признаками являются: гиподентия, анодентия, микродентия в сочетании с ращелиной губы/нёба. Кроме того, отмечается кожная синдактилия на пальцах кистей и стоп, гиперкератоз ладоней и подошв, ониходистрофия, редкие брови, ресницы, редкие волосы на голове.