Проблемы классификации таргетной терапии

Прецизионная онкология
Фармакогеномика
Наблюдение
Лечение
Прогноз
Оценка риска
Диагноз
Адапировано из Pereira M.A. et al. (2020) Cancer Genomics in Precision Oncology: Applications, Challenges, and Prospects. In: Masood N., Shakil Malik S. (eds) 'Essentials of Cancer Genomic, Computational Approaches and Precision Medicine. Springer, Singapore

Три уровня опухолевой биологии
Опухоль
Окружение
Иммунный ответ
Опухолевый побег?
Raja J, Ludwig JM, Gettinger SN, Schalper KA, Kim HS. Oncolytic virus immunotherapy: future prospects for oncology. J Immunother Cancer. 2018;6(1):140.
Проблема: взаимодействие опухоли и организма, как и сам канцерогенез намного сложнее этих базовых уровней

Классификация по типу мишени
Геном
Эпигеном
Киназы
Протеасомы
Антигены
Цитокины
Опухолевые клетки
Огромная проблема: очень много целей просто невозможно сгруппировать в единые категории
Lee YT, Tan YJ, Oon CE. Molecular targeted therapy: Treating cancer with specificity. Eur J Pharmacol. 2018 Sep 5;834:188-196.

Классификация по типу «пули»
Низкомолекулярные вещества
Моноклональное антитело
Генная терапия
Онковирусы и вакцины
Почти все ныне существующие препараты подпадают под одну из 4 категорий
Со стороны окружения
Со стороны опухоли
Lee YT, Tan YJ, Oon CE. Molecular targeted therapy: Treating cancer with specificity. Eur J Pharmacol. 2018 Sep 5;834:188-196.

Другие существующие классификации
Обладают более статистическим и научным значением
Например, шкала JCR оценивает эффективность уже существующих, одобренных FDA препаратов и делает малый акцент на разрабатываемых
Шкала ESMO прогнозирует потенциальное действие только проходящих стадию разработки или клинических испытаний
Существует и схожая шкала NCT – оценивает опыт применения препаратов по различной имеющейся литературе

Другие существующие классификации
Leichsenring J, Horak P, Kreutzfeldt S, et al. Variant classification in precision oncology. Int J Cancer. 2019;145(11):2996-3010.

Мишени низкомолекулярных веществ: киназы

Мишени низкомолекулярных веществ: тирозин-киназы

Иматиниб: начало начал
Lee, Namsu & Kim, Kyoung & Lee, Sang-Cheol. (2011). Oral chemotherapeutic agents in current use. Journal of the Korean Medical Association. 54. 1191.

Ибрутиниб: закрепление успехов
Источник: Pharmalytics Inc.
Источник: https://www.pharmacytimes.com/publications/Directions-in-Pharmacy/2020/February2020/new-combination-therapies-for-the-treatment-of-chronic-lymphocytic-leukemia

Уже применяющиеся ИТК
Jiao Q, Bi L, Ren Y, Song S, Wang Q, Wang YS. Advances in studies of tyrosine kinase inhibitors and their acquired resistance. Mol Cancer. 2018;17(1):36.

Альтернативные пути: активаторы протеасом
Источник: pharmacodia.com

Действуем на клеточный цикл с абемациклибом
Corona SP, Generali D. Abemaciclib: a CDK4/6 inhibitor for the treatment of HR+/HER2- advanced breast cancer. Drug Des Devel Ther. 2018;12:321-330.

Бьем прицельно с ингибиторами PARP: почему это (относительно) безопасно?
Liposits G, Loh KP, Soto-Perez-de-Celis E, et al. PARP inhibitors in older patients with ovarian and breast cancer: Young International Society of Geriatric Oncology review paper. J Geriatr Oncol. 2019;10(2):337-345.

Возвращаем апоптоз с венетоклаксом
Konopleva M, Pollyea DA, Potluri J, et al. Efficacy and Biological Correlates of Response in a Phase II Study of Venetoclax Monotherapy in Patients with Acute Myelogenous Leukemia. Cancer Discov. 2016;6(10):1106-1117.

Боремся с меланомами ингибиторами MEK и B-Raf
Wu PK, Park JI. MEK1/2 Inhibitors: Molecular Activity and Resistance Mechanisms. Semin Oncol. 2015;42(6):849-862.

Новые горизонты или новые проблемы? Ингибиторы поло-киназ
Pezuk JA, Valera ET, Brassesco MS. PLK1 Inhibition: Prospective Role for the Treatment of Pediatric Tumors. Curr Drug Targets. 2016;17(14):1661-1672.

Целимся в ангиогенез: TIE-2 ингибиторы
Huang, H., Bhat, A., Woodnutt, G. et al. Targeting the ANGPT–TIE2 pathway in malignancy. Nat Rev Cancer 10, 575–585 (2010)

Тормозим распространение опухоли: ROCK1 ингибиторы
Hu C, Zhou H, Liu Y, et al. ROCK1 promotes migration and invasion of non‑small‑cell lung cancer cells through the PTEN/PI3K/FAK pathway. Int J Oncol. 2019;55(4):833-844.

Вмешиваем эпигенетику – перспективы низкомолекулярных веществ
McCuaig R, Wu F, Dunn J, Rao S, Dahlstrom JE. The biological and clinical significance of stromal-epithelial interactions in breast cancer. Pathology. 2017 Feb;49(2):133-140.

Перечень мишеней для разработки таргетных препаратов
В 2016 году был опубликован приказ «Об утверждении перечня биомишеней для разработки схожих по фармакотерапевтическому действию и улучшенных аналогов инновационных лекарственных препаратов»
Он находится в постоянной доработке – и сейчас насчитывает 118 мишеней

Терапевтические моноклональные антитела: многогранность подхода
Источник: https://www.thermofisher.com/ru/ru/home/references/newsletters-and-journals/bioprobes-journal-of-cell-biology-applications/bioprobes-72/bioprobes-72-therapeutic-monoclonal-antibodies.html

Проблема баланса в случае применения некоторых моноклональных антител
Raja J, Ludwig JM, Gettinger SN, Schalper KA, Kim HS. Oncolytic virus immunotherapy: future prospects for oncology. J Immunother Cancer. 2018;6(1):140.

Путь преодоления I: онколитические вирусы
Raja J, Ludwig JM, Gettinger SN, Schalper KA, Kim HS. Oncolytic virus immunotherapy: future prospects for oncology. J Immunother Cancer. 2018;6(1):140.

Путь преодоления II: онковакцины
Raja J, Ludwig JM, Gettinger SN, Schalper KA, Kim HS. Oncolytic virus immunotherapy: future prospects for oncology. J Immunother Cancer. 2018;6(1):140.

Индивидуальность – еще больше проблем для классификации
Raja J, Ludwig JM, Gettinger SN, Schalper KA, Kim HS. Oncolytic virus immunotherapy: future prospects for oncology. J Immunother Cancer. 2018;6(1):140.

Добавляем хаоса: встречайте CRISPR/Cas9
Tian, X., Gu, T., Patel, S. et al. CRISPR/Cas9 – An evolving biological tool kit for cancer biology and oncology. npj Precis. Onc. 3, 8 (2019).

И не самый очевидный путь его применения!
Stadtmauer EA, Fraietta JA, Davis MM, et al. CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer. Science. 2020;367(6481):eaba7365.

Новые методы, старые проблемы: резистентность
Boumahdi, S., de Sauvage, F.J. The great escape: tumour cell plasticity in resistance to targeted therapy. Nat Rev Drug Discov 19, 39–56 (2020).

Выводы
Таргетная терапия очень быстро развивается – это одновременно и хорошо, и плохо
Быстрое развитие резистентности, постоянное открытие новых биомаркеров и видов опухолей, маркеры и мишени которых нам неизвестны – её огромная проблема
Такие постоянные открытия затрудняют формирование единой классификации, оставляя предпочтение базам данных
Терапия не является панацеей – иногда препараты даже не проходят клинические испытания, работая на бумаге