Синдром гомоцистонурия

Гомоцистинурия – генетически обусловленная энзимопатия, обусловленная дефектом β-цистатионинсинтазы, характеризующаяся нарушением обмена незаменимой аминокислоты метионина, повышением уровня гомоцистина в биологических жидкостях и тканях, приводящим к повреждению органов и систем.

Впервые гомоцистинурия описана в 1962 г. Карсен и Нейлом.
По данным массового скрининга в разных странах частота гомоцистинурии составляет от 1 на 58 000 до 1 на 350 000 новорождённых.

ЭТИОЛОГИЯ
Заболевание связано с генетически детерминированным дефектом
β-цистатионинсинтазы, катализирующей образование цистатионина из серина и гомоцистеина.
Тип наследования ― аутосомно-рецессивный.
Ген CBS локализован на длинном плече хромосомы 21, в регионе 21q22.3.

Гомоцистеин является промежуточным продуктом распада метионина и в норме не содержится в плазме и моче, но дефекты на трех разных этапах ферментации могут привести к гомоцистинемии и гомоцистинурии.
В крови и тканях накапливается промежуточный продукт обмена метионина – гомоцистин, который экскретируется с мочой; при этом также уменьшается содержание цистатионина и цистина.

В основе заболевания лежит отсутствие или снижение активности фермента цистатионинсинтетазы, ему в качестве кофактора нужен витамин В12, а в качестве субстрата - фолиевая кислота.
Возможной причиной нарушения метаболического пути также может служить гиповитаминоз В6 и В12, а также фолиевой кислоты.

Высокие концентрации метионина и гомоцистина оказывают повреждающее действие на внутреннюю стенку артерий, что сопровождается усилением агрегации тромбоцитов и созданием условий для тромбообразования.
Кроме этого, отмечается токсическое действие гомоцистина на нервную, соединительную и другие ткани.

Разновидности заболевания
В6-зависимая (пиридоксинчувствительная),
В6-резистентная (пиридоксинрезистентная), обусловленной дефектом β-цистатионинсинтазы.

Клинические проявления
Проявления гомоцистинурии нарастают постепенно. Такие дети при рождении выглядят здоровыми, без каких-либо специфических отклонений.
В течение первого года жизни развивается умеренно выраженная гипотрофия.
Диагноз устанавливают в возрасте 3-х лет, когда обнаруживают подвывих хрусталика, но в большинстве случаев яркая клиника развивается до 10 лет.

У ребенка наблюдается отставание в наборе массы тела и росте. Введение корригирующих добавок и прикормов только усугубляет процесс.
Характерны раздражительность, плаксивость, нарушение сна, отставание в умственном развитии;
позднее закрытие родничков;

Поражение глаз проявляется весьма специфичным для гомоцистинурии подвывихом хрусталика, а также резким снижением остроты зрения (выраженной близорукостью), дрожанием радужки (цветной части глаза вокруг зрачка).
Постепенно формируется астигматизм, катаракта, повышается внутриглазное давление, развивается атрофия зрительных нервов и, как следствие, слепота. Возможна отслойка сетчатки.

Поражение опорно-двигательного аппарата: выявляются аномалии строения тела.
Возможны непропорционально длинные конечности и пальцы (арахнодактилия), плоскостопие или полая стопа, избыточная подвижность суставов, килевидная («куриная» грудь) или воронкообразная грудная клетка, искривление позвоночника и голеней, высокое (готическое) небо.
Рано развивается остеопороз, в связи с чем часто наблюдаются многочисленные патологические
переломы костей при незначительных травмах.

Поражение сосудистой системы связано с множественным тромбозом.
Тромбы образуются и в артериальных, и в венозных сосудах любой локализации:
в легких (тромбоэмболия легочной артерии),
в сердце (инфаркты),
в почках, в конечностях (тромбофлебиты),
в головном мозге (инсульты)

Поражение нервной системы: в большинстве случаев это связано с прогрессирующим тромбозом мелких сосудов.
Проявляется нарушением интеллектуального развития, мышечного тонуса, появлением непроизвольных движений в конечностях, эпилептическими припадками, психическими расстройствами.
Формирование тромбоза в крупных сосудах чревато возникновением ишемических инсультов с развитием парезов в конечностях, нарушением речи, координации, глотания, нарушением чувствительности.

Поражение кожи: появляются красноватые пятна в области скул на лице («горящие» скулы), на конечностях, телеангиэктазии (сосудистые «звездочки»).
Существуют внешние особенности (фенотипические) больных гомоцистинурией: это высокие худощавые люди со светлыми редкими волосами и голубыми глазами (иногда даже альбиносы).

Диагностика
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА
В крови и моче больных повышен уровень метионина и гомоцистина при сниженном уровне цистина. Изменения становятся более выраженными после нагрузки метионином.
Диагноз может быть подтверждён молекулярно-генетическим исследованием гена CBS.

Цианид-нитропруссидный тест (тест Бранда) направлен на выявление дефектов обмена серосодержащих аминокислот (для качественного определения цистина и гомоцистина в моче).
К 0,5 мл мочи добавляется 200 мкл 5 % цианида натрия. Через 10 мин прибавляют несколько капель 5 % раствора ниртропруссида натрия.
Реакция считается положительной при появлении различной степени зеленого окрашивания. Положительный тест наблюдается при гомоцистинурии, цистинурии, гипераммониемии.

Количественное определение гомоцистина в моче, а также метионина и гомоцистина в плазме может быть выполнено с помощью колоночной хроматографии на аминокислотном анализаторе.
Этот анализ предусматривает установление уровня гомоцистина, гомоцистеина, метионина, цистатионина, цистина и дисульфидов гомоцистеин-цистеин.

Определение активности цистатионинсинтетазы в печени по методу Mudd и соавт. (1964)
Экстракт кусочка печени, полученной при прижизненной биопсии, инкубируют с буферным раствором (рН 8,3), в состав которого входит пиридоксальфосфат, L-гомоцистеин, L-серин-ЗС и L-цистатионин.
После инкубации при соответствующих условиях серии и цистатионин разделяют методом колоночной хроматографии и определяют радиоактивность цистатионина.
В экстракте печени больных гомоцистинурией отсутствует энзиматическая активность, а у гетерозиготных носителей обнаруживают около 40 % активности цистатионинсинтетазы по сравнению с контролем.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ
Рентгенологическое исследование трубчатых костей и позвоночника обнаруживает системный остеопороз.
На ЭЭГ регистрируются нарушения биоэлектрической активности головного мозга, иногда пароксизмального характера.
Консультация офтальмолога позволяет подтвердить характерные для гомоцистинурии нарушения со стороны зрительной системы.
Наблюдении и оценке развития со стороны педиатра, невролога, ортопеда, психиатра.

ПРОФИЛАКТИКА
Профилактику заболевания в семьях повышенного риска (при наличии больных родственников) осуществляют путём пренатальной диагностики. Для этого используют определение активности β-цистатионинсинтазы, выявление мутаций гена CBS в клетках хориона.
СКРИНИНГ не проводят.

Прогноз гомоцистинурии
Раннее начало лечения позволяет отсрочить появление подвывиха хрусталика, предотвратить тромбоэмболии или минимизировать их последствия.
А также другие осложнения: интеллектуальные нарушения, параличи, атрофию зрительных нервов, легочное сердце, тяжелую артериальную гипертонию, инсульты, инфаркты внутренних органов и др.

Список литературы:
Бучинская Н.В., Исупова Е.А., Костик М.М. Гомоцистинурия: литературный обзор и описание клинического случая // ВСП. 2019. №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/gomotsistinuriya-literaturnyy-obzor-i-opisanie-klinicheskogo-sluchaya (дата обращения: 09.04.2021).
Семячкина А.Н., Воскобоева Е.Ю., Воинова В.Ю., и др. Клинико-генетические аспекты и патогенетические механизмы классической гомоцистинурии у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2013. - Т. 58. - № 3. - С. 30-37.
Poloni S, Sperb-Ludwig F, Borsatto T, et al. CBS mutations are good predictors for B6-responsiveness: a study based on the analysis of 35 Brazilian Classical Homocystinuria patients. Mol Genet Genomic Med. 2018;6(2):160-170. https://doi.org/10.1002/mgg3.342
Yaghmai R, Kashani AH, Geraghty MT, et al. Progressive cerebral edema associated with high methionine levels and betaine therapy in a patient with cystathionine beta-synthase (CBS) deficiency. Am J Med Genet. 2002;108(1):57-63. DOI: 10.1002/ajmg.10186.