Современные протоколы и практика терапии печеночной недостаточности

Печеночная недостаточность – диагностика (1)
Есмембетов К.И. 2018
Печеночная недостаточность
Случай №1
Пациентка 32 года
Аутоиммунный гепатит
АЛТ 830, АСТ 910, билирубин 265/180, МНО 1.2
Печеночная энцефалопатия 0-1 ст
Минимальная портальная гипертензия
Насколько правомочен диагноз острой печеночной недостаточности?
Случай №2
Пациент 48 лет
Без печеночного анамнеза, после ОРВИ
АЛТ 410, АСТ 735, билирубин 165/110, МНО 1.7
Печеночная энцефалопатия 1-2 ст
Без портальной гипертензии
Случай №3
Пациент 19 лет
Кровотечение из ВРВП (4-е за 2 года), кавернозная трансформация воротной вены
АЛТ 55, АСТ 42, билирубин 24/16, МНО 1.1
Печеночная энцефалопатия 0-1 ст
Выраженная портальная гипертензия: асцит, гидроторакс, гиперспленомегалия, PLT 55

Печеночная недостаточность – диагностика (2)
Есмембетов К.И. 2018
Печеночная недостаточность
недель с развития желтухи до дебюта печеночной энцефалопатии
O'Grady JG Lancet 1993, Bernal W Lancet 2010, EASL CPG ALF. J Hepatol 2017
Острая печеночная недостаточность –
повышение МНО > 1.5 и печеночная энцефалопатия, развившееся в течение последних 26 недель у пациентов с отсутствием заболевания печени в анамнезе

Печеночная недостаточность – диагностика (3)
Есмембетов К.И. 2018
Печеночная недостаточность
Случай №1
Пациентка 32 года
Аутоиммунный гепатит
АЛТ 830, АСТ 910, билирубин 265/180, МНО 1.2
Печеночная энцефалопатия 0-1 ст
Минимальная портальная гипертензия
Насколько правомочен диагноз печеночной недостаточности?
Случай №2
Пациент 48 лет
Без печеночного анамнеза, после ОРВИ
АЛТ 410, АСТ 735, билирубин 165/110, МНО 1.7
Печеночная энцефалопатия 1-2 ст
Без портальной гипертензии
Случай №3
Пациент 19 лет
Кровотечение из ВРВП (4-е за 2 года), кавернозная трансформация воротной вены
АЛТ 55, АСТ 42, билирубин 24/16, МНО 1.1
Печеночная энцефалопатия 0-1 ст
Выраженная портальная гипертензия: асцит, гидроторакс, гиперспленомегалия, PLT 55
Острая печеночная недостаточность
(acute liver failure)

Острая или хроническая печеночная недостаточность?
Есмембетов К.И. 2018
Печеночная недостаточность
Случай №1
Пациентка 32 года
Впервые кровотечение из ВРВП, выраженный асцит
Цирроз печени – HBV+D
АЛТ 110, АСТ 195, билирубин 385/210, креатинин 80, МНО 1.4
Печеночная энцефалопатия 0-1 ст
Умеренная портальная гипертензия
Случай №2
Пациент 48 лет
Без печеночного анамнеза, после ОРВИ
АЛТ 410, АСТ 735, билирубин 165/110, креатинин 60, МНО 1.7
Печеночная энцефалопатия 1-2 ст
Без портальной гипертензии
Случай №3
Пациент 61 год
Печеночная энцефалопатия 3 ст
Цирроз печени - HCV
АЛТ 45, АСТ 130, билирубин 270/155, креатинин 240, МНО 2.1
САД 68 мм ртст
PaO2/FiO2 250
Умеренная портальная гипертензия: ВРВП 1, асцит
Острая печеночная недостаточность
Хроническая печеночная недостаточность?

Печеночная недостаточность
Есмембетов К.И. 2018
Печеночная недостаточность
Обострение с прогрессированием хронической печеночной недостаточности (acute on chronic liver failure) -
характеризуется полиорганной недостаточностью и неблагоприятным прогнозом
Moreau Gastroenterology 2013

Острая или хроническая печеночная недостаточность?
Есмембетов К.И. 2018
Печеночная недостаточность
Случай №1
Пациентка 32 года
Кровотечение из ВРВП, выраженный асцит
Цирроз печени – HBV+D
АЛТ 110, АСТ 195, билирубин 385/210, креатинин 80, МНО 1.4
Печеночная энцефалопатия 0-1 ст
Умеренная портальная гипертензия
Случай №2
Пациент 48 лет
Без печеночного анамнеза, после ОРВИ
АЛТ 410, АСТ 735, билирубин 165/110, креатинин 60, МНО 1.7
Печеночная энцефалопатия 1-2 ст
Без портальной гипертензии
Случай №3
Пациент 61 год
Печеночная энцефалопатия 3 ст
Цирроз печени - HCV
АЛТ 45, АСТ 130, билирубин 270/155, креатинин 240, МНО 2.1
САД 68 мм ртст
PaO2/FiO2 250
Умеренная портальная гипертензия: ВРВП 1, асцит
Острая печеночная недостаточность
ACLF
Декомпенсация ЦП

Подходы к лечению ACLF
Есмембетов К.И. 2018
Печеночная недостаточность
Трансплантация печени
Патогенетическая/симптоматическая терапия полиорганной недостаточности (СС и почечной)
Заместительная печеночная терапия (MARS, Prometheus и др.)
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
Пересадка мезенхимальных стволовых клеток
Другие (плазмаферез и т.д.)

Уменьшает воспаление печеночной ткани, замедляет прогрессирование фиброза
Замещает собой токсичные желчные кислоты (ЖК) в пуле ЖК
Терапия ACLF – трансплантация печени (1)
Есмембетов К.И. 2018
Печеночная недостаточность
Крайне мало клинических исследований
Адекватный подбор пациентов затруднителен
Сложность ведения пациентов с полиорганной недостаточностью
Крайне высокая летальность в листе ожидания
Необходимость клинических исследований, основанных на intention-to-treat

Терапия ACLF – трансплантация печени (2)
Есмембетов К.И. 2018
Печеночная недостаточность
Bahirwani Transplantation 2011
Декомпенсированный цирроз печени
без ACLF (n=175)
Количество дней после трансплантации печени
Выживаемость после трансплантации печени
Декомпенсированный цирроз печени с ACLF (n=157)
Моноцентровое ретроспективное когортное исследование реципиентов печени (n=332): средний MELD без ACLF – 21.3, с ACLF 28.8, 34 комбинированных пересадок (10 с ACLF), 21% летальность, 7.5% ретрансплантация

Заместительная печеночная терапия (1)
Есмембетов К.И. 2018
Печеночная недостаточность
Выведение провоспалительных молекул
Нормализация функции альбумина
Нормализация циркуляторной дисфункции
Улучшение печеночной энцефалопатии
Стабилизация/улучшение функции почек

Заместительная печеночная терапия (2)
Есмембетов К.И. 2018
Печеночная недостаточность
Kribben Gastroenterology 2012
Выживаемость
Количество дней
р= .3872
Prometheus + стандартная терапия (n=77)
Стандартная терапия (n=68)
Многоцентровое рандомизированное исследование пациентов с ACLF (n=145): 8-11 сеансов Prometheus (не менее 3 ч) в течение 3 недель

Заместительная печеночная терапия (3)
Есмембетов К.И. 2018
Печеночная недостаточность
Kribben Gastroenterology 2012
Выживаемость
Количество дней
р= .0241
Prometheus + стандартная терапия
Стандартная терапия
Многоцентровое рандомизированное исследование пациентов с ACLF (n=145):
8-11 сеансов Prometheus (не менее 3 ч) в течение 3 недель
Пациенты с MELD > 30

Заместительная печеночная терапия (4)
Есмембетов К.И. 2018
Печеночная недостаточность
Гетерогенность пациентов
Недостаток консенсуса по критериям ACLF
Запоздалая инициация терапии у многих пациентов
Отсутствие биомаркеров для навигации лечения
Отсутствие возможности подбора адекватной “терапевтической дозы” лечения
“Ложно-отрицательные” результаты некоторых клинических исследований?

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (1)
Есмембетов К.И. 2018
Печеночная недостаточность
Возможность улучшения регенерации гепатоцитов
Коррекция нарушения функции нейтрофилов при ACLF
Лечение бактериальных инфекций, часто сопутствующих ACLF
Индуцирует мобилизацию клеток-предшественников в костном мозге
Повышает количество нейтрофилов
Повышает пролиферацию гепатоцитов в экспериментальных моделях ACLF

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (2)
Есмембетов К.И. 2018
Печеночная недостаточность
Garg Gastroenterology 2012
Количество дней
Моноцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование
G-CSF 5 мкг/кг (12 доз) у пациентов с ACLF (n=47) :
выживаемость 66%-26%, сепсис 14%-41%, ГРС 19%-71%, ПЭ 19%-66%

Трансплантация мезенхимальных стволовых клеток (МСК)
Есмембетов К.И. 2018
Печеночная недостаточность
Концентрация в эпицентре воспаления
Паракринное воздействие в зоне воспаления (на другие клетки)
Смещение продукции цитокинов от про- к противовоспалительным
Модуляция иммунного ответа, функции Т-клеток
Ингибирование Т-киллеров путем модуляции иммунного ответа
Трансплантация МСК уменьшает повреждение печени вследствие сепсиса
Инфузия МСК останавливает острую печеночную недостаточность в экспериментальных моделях
Трансплантация аутологичных клеток костного мозга уменьшает прогрессирование фиброза печени