Употребление НПВП при лечении боли

Конфликт интересов
Лектор: для фармкомпаний Insys, Iroko, Takeda, Teva,
Консультант: для Insys, Quest Diagnostic

Цели лечения боли
Снижение боли
Увеличение функции
Использование лекарств с как можно меньшими побочными эффектами, включая развитие зависимости

Цели этой презентации
Понимание употребления НПВП для лечения боли
Улучшение знаний по поводу положительных и отрицательных действий различных НПВП
Накопление знаний в области лечения боли без опиоидов

Опиоиды:
Использовать с крайней осторожностью!
Употребление опиоидов при лечении острой боли эффективно, но хроническое использование лучше обходить
Опиоидные препараты вызывают зависимость и злоупотребление
Необходимы государственые программы контроля
Например: http://www.in.gov/pla/inspect/

Смертность, вызванная НПВП
В США регистрируется примерно16.500 смертельных случаев в год в результате желудочно-кишечрых кровотечений вызванных НПВП
Data from the Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System, 1999
Альтернативный анализ показывает 3.200 ежегодных смертей
Cryer B. NSAID-associated deaths: the rise and fall of NSAID-associated GI mortality. Am J Gastroenterol. 2005;100(8):1694-1695
Tarone RE, Blot WJ, McLaughlin JK. Nonselective nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastrointestinal bleeding: relative and absolute risk estimates from recent epidemiologic studies. Am J Ther. 2004;11(1):17-25
Смертельные случаи оцениваются в 48/1,000 в год употребления НПВП по сравнению с 75/1,000 в год употребления опиоидов
Solomon DH, Rassen JA, Glynn RJ, Lee J, Levin R, Schneeweiss S. The comparative safety of analgesics in older adults with arthritis. Arch Intern Med. 2010;170(22):1968-1976

Опасность короткого и длительного употребления НПВП
Риск желудочно-кишечного кровотечения и сердечно-сосудистых осложнений начинается практически немедленно после начала приема НПВП и риск примерно одинаков вне зависимости от длительности применения.
Риск почечной недостаточнасти усиливается в по мере продолжительности према

Парацетамол
Использование
При легкой и средне выраженной боли
Эффективность сравнима с НПВП при некоторых заболеваниях
Часто употребляется в сочетании с другими веществами (например с гидрокодоном)
Сохранность
Немного побочных эффектов
Гепатотоксичность при употреблении больших доз (>4гр/д) или при хроническом употреблении алкоголя
Доза
До 4 гр/д общей дозы при коротком употреблении
До 3 гр/д общей дозы при длительном употреблении
Меньше дозы в пожилом возрасте, дегидрации и при заболеваниях печени

Björkman R, et al. Pain. 1994;57:259-264.
Парацетамол
Механизм действия
Центральный подьем порога боли
Точный механизм не известен, но включает, в частности, закись азота и NO, NMDA, субстанцию P, и антагонизм COX-2 and COX-3 enzymes

НПВП
Полезные эффекты
Анальгезия
Противо-воспалительная функция
Жаропонижающий эффект
Лимитированная польза при хронической боли, и стандарт употребления при острой боли.

Классы НПВП
Пропионовая
Ibuprofen, naproxen, ketoprofen
Кислотная Acetic
Indomethacin, sulindac, tolmetin
Салициловая Salicylic (carboxylic)
ASA, sodium salicylate, salicylamide, diflunisal
Антраниловая Anthranilic (enolic)
Phenylbutazone, piroxicam
Пиролопироловая Pyrrolopyrroles
Ketorolac, etodolac
COX-2 inhibitors
Celecoxib
(rofecoxib, valdecoxib – удалены с рынка США)

НПВП
Биологическая основа
Анальгезия, противо-воспалительная и жаропонижающая функция НПВП происходит путем воздействия на COX enzymes
НПВП овздействуют и на COX-1 и на COX-2 с различной селективностью
НПВП ингибиция COX-1 and COX-2 зависит от дозы

Механизм действия НПВП
Adapted from Atchinson J, et al. J Manag Care Pharm. 2013;19(9 Supp A): 1-19.
Platelets
Слизистая желудка
Эндотелий
Суставы
Тромбоксаны (TXA2)
Вазоконстикция
↑ Аггрегация тромбоцитов
Простагландины E2/I2
↑ продукция слизи
↓ продукция кислоты
Простациклины (PGI2)
Вазодилятация
↓ Аггрегация тромбоцитов
Простагландины E2/I2
Боль
Воспаление
Неселективные НПВП
COX-2 ингибиторы
Арахидоновая кислота
COX-1
COX-2

COX-1 Ингибиторы
Циклооксигеназа-1 это необходимые ферменты, которые отвечают за защитную функцию внутри тромбоцитов, желудка и почек
COX-1 Ингибиторы могут вызывать осложнения, связанные с ингибицией фермента COX-1
Сюда входит продление кровотечения, язвы желудка и нарушение функции почек

COX-2 ингибиторы
Циклооксигеназа-2 активизируется только при заболевании и отвечает за воспалительный ответ и подавление цитогенеза (предотвращает деление клеток)
COX-2 ингибиторы производят терапевтический эффект путем торможения фермента COX-2
Это уменьшает боль и воспаление
А так же предотвращает рост полипов в толстом кишечнике (полипоз)
COX-2 ингибиторы вызывают побочные эффекты, связанные с ингибицией COX-2 enzyme
Инфаркты миокарда, инсульты и почечные осложнения, включая почечную недостаточность .
COX-2 ингибиторы не вызывают многочисленные проблемы, связанные с COX-1 ингибиторами

COX-2 ингибиторы
Не нарушают аггрегацию тромбоцитов
Не удлиняют время кровотечения
Не нарушают слизистую желудка
Не связаны с язвами и желудочным кровотечением
В комбинации с даже низкой дозой аспирина это действие значительно уменьшается

Уровень COX-1 ингибиции
Reference:.Van Hecken A, et al. J Clin Pharmacol. 2000;40(10):1109-1120.
Inhibition %

Уровень COX-2 ингибиции1,2
References: 1. Van Hecken A, et al. J Clin Pharmacol. 2000;40(10):1109-1120. 2. Hinz B, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(1):282–291.
Inhibition %

Уровень COX избирательности среди часто применяемых НПВП
Adapted from Warner TD, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96(13):7563-7568, and from Atchinson J, et al. J Manag Care Pharm. 2013;19(9 Supp A): 1-19
Выше COX-1 избирательность
Выше COX-2 избирательность
Y-Axis = Log (IC80 Ratio, Human Modified Whole Bloody Assay
COX-2/COX-1)

В дополнение к общеизвестным механизмам действия НПВП
Блокада вольтажзависимых
Na++ каналов
Позитивная аллостерическая модуляция K+ каналов (гиперполяризация, держащая их в открытом состоянии)
Заметка: Оба этих механизма вызывают периферическую анестезию по типу лидокаина

Побочные явления НПВП
References: 1. Helin-Salmivaara A, et al. Scand J Gastroenterol. 2007;42(8):923-932. 2. Helin-Salmivaara A, et al. Eur Heart J. 2006;27(14):1657-1663. 3. Huerta C, et al. Am J Kidney Dis. 2005;45(3):531-539.
Graphs adapted from Helin-Salmivaara A, et al, 2007, Helin-Salmivaara A, et al, 2006, and Huerta C, et al. 2005.
Days of NSAID Use
Days of NSAID Use
Days of NSAID Use

Побочные явления
НПВП – зависимость от продолжительности приема
Не зависят от продолжительности приема:
желудочно-кишечные: примерно одинаковые
кардио-васкулярные: примерно одинаковые
Зависит от продолжительности приема:
почечные: проблемы с почками увеличиваются с удлинением срока приема

Желудочно-кишечный риск различных НПВП
Зависит от дозы
Castellsague J, et al. Drug Saf. 2012;35(12):1127-1146.
Graph adapted from Castellsague J, et al. 2012.
Note: The meta-analysis in Appendix B indicates that the RRs for diclofenac are likely less than in this slide, more in line with celecoxib (Dr. James R. Miller)

Побочные эффекты НПВП зависят от дозы
Верхние отделы желудочно-кишечного тракта
Относительный риск
x2.4 при низких и средних дозах
x4.5 при высоких дозах
Кардио-васкулярная система
Относительный риск
x1.2 при низких дозах
х1.6 при высоких дозах

Риск острой почечной недостаточнасти при лечении НПВП зависит от дозы препаратов
Чем ниже доза, тем меньше риск
Reference: Huerta C, et al. Am J Kidney Dis. 2005;45(3):531-539.
Graph adapted from Huerta C, et al. 2005.

НПВП и давление
ASA, sulindac (Clinoril)
Не оказывают влияние
Indomethacin, piroxicam (Feldene), naproxen (Naprosyn, Aleve)
Значительное повышение
Ibuprofen (Advil)
Среднее повышение
Celecoxib (Celebrex)
Незначительное повышение
J Clin Hypertens. 2000;2:319-323.

Побочные эффекты НПВП
Желудочно-кишечные
60-80% кровотечений не замечаются пациентом
Кардио-васкулярные
Предупреждение FDA
Среди НПВП naproxen считается самым сохранным для пациентов с повышенным кардио-васкулярным риском

Дополнительные побочные явления
Психические – раздражительность, тревога, психоз
Менструальные нарушения
Гемолитическая анемия (всвязи с активизацией антител к Rh антигену)

Частые побочные явления, на которые редко обращают внимание
Задержка жидкости и отеки
Ексфолиативный дерматит, синдром Стивена-Джонсона и эпидермальный некроз
Головная боль
Головокружение
Горячие приливы
Потеря сознания

НПВП и беременность
1-й и 2-й триместры
Категория C
3-й триместр
Категория D
Важно
Даще в течение первых 6 месяцев применение НПВП должно быть крайне осторожным
НПВП противопоказаны в последние 3 месяца беременности

НПВП и
лекарственые взаимодействия
Классы лекарств, которые создают лекарственые взаимодействия с НПВП:
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACE inhibitors) напр. lisinopril, benazepril – снижение эффективности, почечная недостаточность
Антикоагулянты – повышенный риск кровотечения
Блокаторы Рецепторов Ангиотензина(ARBs) напр. Atacand, Benicar, Cozaar) -снижение эффективности, почечная недостаточность

НПВП и
лекарственые взаимодействия
Классы лекарств, которые создают лекарственые взаимодействия с НПВП:
Бета-блокеры (напр. metoprolol, propranolol) -снижение эффективности
Петлевые диуретики(напр. Lasix, Bumex) - снижение эффективности, отеки, гипернатремия, гиперкалемия
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) - повышенный риск кровотечения

НПВП и
лекарственые взаимодействия
Отдельные лекарства, которые создают лекарственые взаимодействия с НПВП:
Циклоспорин – повреждение печени и почек
Метатрексат – почечная недостаточнисть, панцитопения
Литий – повышение уровня в крови, токсикоз

Исторический подход к уменьшению
побочных эффектов НПВП
References: 1. Castellsague J, et al. Drug Saf. 2012;35(12):1127-1146 2. García Rodríguez LA, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52(20):1628-1636. 3. Zhang J, et al. JAMA. 2006;296(13):1619-1632. 4. RTI Cost Effectiveness Report. Iroko Pharmaceuticals, LLC.
1-4
Topical NSAIDs
COX-2 Inhibitors
NSAIDs +
Gastro-protective Agents
Pro-Drug
(ex: nabumetone)
Enteric
Coating
Уменьшает проблемы с верхним отделом ЖК тракта, но не защищает нижний отдел ЖК тракта, не предотвращает проблемы с кардио-васкулярной системой и почками.
Уменьшает Ж-К проблемы, но может повышать
сердечный и почечный риск
Точная доставка, но использование ограничивается локализацией проблемы
Уменьшение дозы без уменьшения эффективности – следующий шаг развития

Уменьшение риска для верхнего отдела ЖКТ
1. Наиболее сохранно:
Целекоксиб + PPI (ингибиторы протонной помпы)
2. Второе по сохранности:
Целекоксиб
3. Третье по сохранности:
НПВП+ PPI
Yuan JQ , Tsoi KKF , Yang M et al. Systematic review with network meta-analysis: comparative effectiveness and safety of strategies for preventing NSAID-associated gastrointestinal toxicity. Aliment. Pharmacol. and Therapeut. 2016;43(12): 1262-1275

Уменьшение риска
Лимитировать употребление НПВП у пациентов высокого риска – у пожилых людей, с застойной сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца, гипертонией, почечной недостаточностью и циррозом печени

Уменьшение риска -
Употреблять минимальную дозу
Нужна IC (inhibitory concentration) 50-80 чтобы лечить боль
Diclofenac 75mg два раза в день = 99% COX-2 inhibition

Уменьшение риска
НПВП с более коротким полураспадом (Т1/2)более сохранны
Короткий T-1/2
Длинный T-1/2
2h Diclofenac (Voltaren)
2-6h Ketorolac (Toradol)
3-4h Ibuprofen (Advil, Motrin)
12-17h Naproxen (Aleve, Naprosyn, etc.)
15-20h Meloxicam (Mobic)
50h Piroxicam (Feldene)
Более короткий полураспад в основном ассоциируется с уменьшением ЖКТ побочных явлений
Note: In addition to half-life, the risk associated with a particular NSAID can be influenced by its dosage, its duration of use, and its relative selectivity for the COX-1 versus COX-2 enzymes.

Уменьшение риска
Осторожно с комбинацией препаратов!
Комбинация НПВП и аспирина значительно увеличивает ЖКТ риск (Необходим 2х часовой интервал между приемом этих лекарств)
Нужно знать и обходить вероятные проблемы комбинирования с другими лекарствами
Тестирование циптогептадина П-450
Что говорит история пациента?

Июль 2015
FDA усилил предупреждение по поводу лекарств, доступных без рецепта ( напр Motrin, Advil и Aleve)
Эти лекарства могут вызывать серьезные проблемы даже в самом начале лечения
“Нет безопасного периода употребления,” сказала Dr. Judy Racoosin, FDA’s директор анестезии, анальгезии и препаратов привыкания
Люди с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно после недавнего инфаркта миокарда и сердечного шунтирования, находятся в самой рискованной группе
Заметка: Среди этой категории пациентов напрохен самый безопасный
Reference: *Lydia Wheeler “The Hill” 07/10/15 10:37 AM EDT

Подсказка
Высокое давление:
Использовать sulindac, celecoxib
Избегать naproxen, ibuprofen, indomethacin, piroxicam

Подсказка
Сосудистый риск (инфаркты, инсульты):
Использовать naproxen
Избегать ibuprofen, diclofenac, celecoxib

Подсказка
Желудочно-кишечные и почечные проблемы, и риск кровотечения
Использовать meloxicam, diclofenac, celecoxib
Избегать ketorolac, indomethacin, ibuprofen, naproxen, ketoprofen, piroxicam