Влияние ядерной ДНК на механизмы возникновения дефектов в митохондриальной днк: миделеции (точечные мутации) мтднк,

Содержание

Слайд 2

ЦЕЛЬ, АКТУАЛЬНОСТЬ, ЗАДАЧИ

Актуальность: митохондриальные болезни составляют большую группу патологических состояний, связанных с

ЦЕЛЬ, АКТУАЛЬНОСТЬ, ЗАДАЧИ Актуальность: митохондриальные болезни составляют большую группу патологических состояний, связанных
генетически детерминированными нарушениями клеточной биоэнергетики
Цель: рассмотреть влияние ядерной ДНК на механизмы возникновения дефектов в митохондриальной ДНК : точечные мутации, множественные аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные делеции.
Задачи:
изучить структуру митохондриальной ДНК и механизмы возникновения ее дефектов
понять механизмы влияния ядерной ДНК на митохондриальную ДНК
сравнить строение ядерной и митохондриальной ДНК
дать характеристику синдромам, возникающим при делециях митохондриальной ДНК
анализ источников литературы

Слайд 3

Строение митохондриальной ДНК

СТРОЕНИЕ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДНК

Митохондрии произошли от древних симбиотических бактерий, которые жили

Строение митохондриальной ДНК СТРОЕНИЕ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДНК Митохондрии произошли от древних симбиотических бактерий,
внутри примитивных одноклеточных эукариотов. Отсюда и двойная мембрана (симбионт, наверное, был окружен клеточной мембраной), и ДНК митохондрий.
Митохондриальная ДНК человека локализована в митохондриях, каждая молекула содержит около 17 000 пар нуклеотидов. Полная первичная структура мтДНК человека была опубликована в 1981 г., и уже в конце 80-х годов прошлого века была доказана ведущая роль ее мутаций в развитии ряда наследственных заболеваний.

Слайд 4

Сравнение строения митохондриальной и ядерной ДНК

ПРОИСХОЖДЕНИЕ И ДЕГРАДАЦИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНОГО ГЕНОМА

В ходе коэволюции

Сравнение строения митохондриальной и ядерной ДНК ПРОИСХОЖДЕНИЕ И ДЕГРАДАЦИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНОГО ГЕНОМА В
оказалось, что многие процессы, необходимые симбионту, могут выполняться белками клетки хозяина, а соответствующие бактериальные гены за ненадобностью могут быть (и были) вырезаны. Другие гены, которых у клетки хозяина не было были перенесены из митохондриальной ДНК в ядерную. Постепенно генов в ДНК симбионта (теперь уже ставшего органеллой) становилось все меньше и меньше. Клетке был выгоден такой перенос генов, потому что ДНК в митохондриях слишком подвержена мутациям так что заключенную в ней информацию надежнее хранить в ядре клетки.

Таким образом, митохондриальная ДНК должна была бы исчезнуть совсем, но процесс переноса генов в ядро остановился около 800 миллионов лет назад, когда в митохондриальной ДНК все еще оставалось чуть больше десятка белков кодирующих генов.

Слайд 5

СРАВНЕНИЕ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ И ЯДЕРНОЙ ДНК

СРАВНЕНИЕ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ И ЯДЕРНОЙ ДНК

Слайд 6

СРАВНЕНИЕ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ И ЯДЕРНОЙ ДНК

СРАВНЕНИЕ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ И ЯДЕРНОЙ ДНК

Слайд 7

МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ДНК ПОД КОНТРОЛЕМ ЯДЕРНОЙ

Известно, что синтез мтДНК находится под контролем

МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ДНК ПОД КОНТРОЛЕМ ЯДЕРНОЙ Известно, что синтез мтДНК находится под контролем
ядерных генов. Мутации в этих генах могут привести к массовому распространению копий мтДНК и массовому феномену деплеции (истощения) митохондрий. Ядерные мутации также могут приводить к нарушению функции митохондрий (нарушению окислительного фосфорилирования) того, что мтДНК

кодирует только 13 полипептидных субъединиц дыхательной цепи.
Ядерный геном кодирует остальные остатки — переносчики электронов, митохондриальные транслоказы, компоненты потребления митохондрий, факторы, необходимые для превращения, транскрипции и репликации мтДНК.

Схема взаимодействие митохондриальной и ядерной ДНК

Слайд 8

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ПАТОГЕНЕЗУ

Митохондриальные заболевания являются результатом унаследованных и/или спонтанных мутаций в митохондриальной

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ПАТОГЕНЕЗУ Митохондриальные заболевания являются результатом унаследованных и/или спонтанных мутаций в
ДНК (мтДНК) и/или ядерной ДНК.
Нарушения клеточного энергообмена, в основе которых лежит митохондриальная недостаточность, ведут к широкому спектру клинических проявлений.
В настоящее время достаточно хорошо изучены патогенез митохондриальных болезней, который включает: дефекты субъединиц комплексов дыхательной цепи (белков, недостаточность и активность митохондриальных энзимов, тяжелых белков и других соединений); расстройство тканевого дыхания, митохондриального синтеза белка; недостаточность окислительного фосфорилирования; лактат-ацидоз; нарушение функции цикла Кребса; активация перекисного окисления липидов; синтез эндогенного коэнзима Q-10; снижение уровня карнитина в крови.
С позиции патогенеза есть 3 основных группы митохондриальных заболеваний

болезни процессов окислительного фосфорилирования

болезни бета-окисления жирных кислот

дефекты исключения пирувата из цикла Кребса

Слайд 9

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ЭТИОЛОГИИ

Митохондриальные болезни, обусловленные генными мутациями ядерной ДНК
Митохондриальные болезни, в основе

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ЭТИОЛОГИИ Митохондриальные болезни, обусловленные генными мутациями ядерной ДНК Митохондриальные болезни,
которых лежат мутации мтДНК
Митохондриальные болезни с нарушением межгеномных сигнальных эффектов

дефекты транспортных субстратов

нарушение окислительного фосфорилирования

дефекты субстратов утилизации

нарушения в дыхательной цепи

дефекты ферментов цикла Кребса

дефекты импорта белков

спорадические мутации

точковые мутации структурных генов

точковые мутации синтетических генов

делеции (уменьшение количества) митохондриальной ДНК, наследуемые по аутосомно-рецессивному типу

множественные делеции митохондриальной ДНК, но наследуемые по аутосомно-доминантному типу

Слайд 10

ФЕНОТИПЫ ЯДЕРНО-КОДИРУЕМЫХ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ФЕНОТИПЫ ЯДЕРНО-КОДИРУЕМЫХ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Слайд 11

МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ СИНДРОМЫ, КОДИРУЕМЫЕ ЯДЕРНЫМИ ГЕНАМИ

МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ СИНДРОМЫ, КОДИРУЕМЫЕ ЯДЕРНЫМИ ГЕНАМИ

Слайд 12

ТОЧЕЧНЫЕ МУТАЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДНК

В основе патогенеза синдрома MELAS лежат точечные мутации мтДНК,

ТОЧЕЧНЫЕ МУТАЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДНК В основе патогенеза синдрома MELAS лежат точечные мутации
преимущественно генов транспортных РНК. Наиболее часто (80–90% случаев) выявляется мутация A3243G в митохондриальном гене MTTL1, кодирующем транспортную РНК лейцина. При данной мутации в 3243-м нуклеотиде мтДНК происходит замена нуклеотида (аденина на гуанин), приводящая к нарушению терминальной транскрипции 16S РНК, что коррелирует с пониженной чувствительностью mtTerm протеина.

Изменения в головном мозге при синдроме MELAS

При анализе распределения этой мутации по различным системам
организма обнаружено, что в тканях селезенки и легкого доля мутантной мтДНК составляла 26 и 45% соответственно, а в скелетной, сердечной мышцах, печени, почках, поджелудочной железе, мозжечке и коре больших полушарий — 76—86%. Синдром MIDD нередко встречается у больных, имеющих митохондриальную мутацию A3243G . Описан случай при котором произошла трансформации этого клинического фенотипа в симптомокомплекс MELAS с формированием резистентности к инсулину, возможно это связано с уровнем гетероплазмии.

Слайд 13

Атрофия зрительного нерва

ДЕЛЕЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДНК, НАСЛЕДУЕМЫЕ ПО АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНОМУ ТИПУ

Течение заболевания в виде

Атрофия зрительного нерва ДЕЛЕЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДНК, НАСЛЕДУЕМЫЕ ПО АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНОМУ ТИПУ Течение заболевания
митохондриальной энцефаломиопатии или миопатии наблюдается при мутациях генов TK2 (сопровождается деплецией митохондриальной ДНК), NDUFS3, ACAD9. Атрофия зрительных нервов и тугоухость могут сопровождаться сахарным и несахарным диабетом при синдроме Вольфрама (гены WFS1, CISD2), сочетаться с прогрессирующей наружной офтальмоплегией, миопатией, атаксией, нейропатией при доминантной оптической атрофии - DOA (ген OPA1), признаками нейродегенеративной патологии при синдроме Мора-Транеберга (Mohr-Tranebjaerg; ген TIMM8A). Перечисленные заболевания наследуются аутосомно-рецессивно.

Слайд 14

Офтальмоплегия

Блефароптоз

МНОЖЕСТВЕННЫЕ ДЕЛЕЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДНК, НО НАСЛЕДУЕМЫЕ ПО АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНОМУ ТИПУ

Ядерно-кодируемые митохондриальные болезни с

Офтальмоплегия Блефароптоз МНОЖЕСТВЕННЫЕ ДЕЛЕЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДНК, НО НАСЛЕДУЕМЫЕ ПО АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНОМУ ТИПУ Ядерно-кодируемые
поздним дебютом (в подростковом периоде и старше) также проявляются несколькими клиническими фенотипами. Наиболее часто наблюдается синдром прогрессирующей наружной офтальмоплегии, которая обычно сопровождается птозом, низкой переносимостью физической нагрузки, атаксией, депрессией, иногда кардиомиопатией, нарушениями ритма сердца и др.
Заболевания могут быть обусловлены мутациями генов POLG1, POLG2, ANT1, Twincle (C10ORF2), RRM2B. Для данного синдрома характерен аутосомно-доминантный тип наследственной передачи.

Слайд 15

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на небольшой размер, митохондриальный геном отвечает за правильное функционирование электростанций наших

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Несмотря на небольшой размер, митохондриальный геном отвечает за правильное функционирование электростанций
клеток. Этот кольцевой геном более подвержен мутациям в отличие от ядерного.
В ходе работы было рассмотрено влияние ядерной ДНК на механизмы возникновения дефектов в митохондриальной ДНК: точечные мутации, множественные аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные делеции, таким образом цель была достигнута.
Задачи выполнены:
проанализированы источники литературы
изучена структура митохондриальной ДНК и механизмы возникновения ее дефектов
рассмотрены механизмы влияния ядерной ДНК на митохондриальную ДНК
произведено сравнение строение ядерной и митохондриальной ДНК
дана характеристику синдромам, возникающим при делециях и точечных мутациях митохондриальной ДНК

Слайд 16

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Harbauer, A.B., Zahedi, R.P., Sickmann, A., Pfanner, N., and Meisinger, C.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ Harbauer, A.B., Zahedi, R.P., Sickmann, A., Pfanner, N., and Meisinger,
(2014) The protein import machinery of mitochondria - a regulatory hub in metabolism, stress, and disease, Cell Metab., 357–372
Muranova A.V., Strokov I.A. Митохондриальные цитопатии: синдромы melas и MIDD. Один генетический дефект -разные клинические фенотипы // Неврологический журнал. 2017. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/mitohondrialnye-tsitopatii-sindromy-melas-i-midd-odin-geneticheskiy-defekt-raznye-klinicheskie-fenotipy (дата обращения: 11.02.2022)
Литвинова Наталия Александровна, Воронкова Анастасия Сергеевна, Сухоруков Владимир Сергеевич Патогенные точечные мутации митохондриальной ДНК // Рос вестн перинатол и педиат. 2014. №2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/patogennye-tochechnye-mutatsii-mitohondrialnoy-dnk (дата обращения: 11.02.2022)
Уилсон К. и Уолкер Дж. Принципы и методы биохимии и молекулярной биологии [Электронный ресурс] / ред. К. Уилсон и Дж. Уолкер ; пер. с англ. — 2-е изд. (эл.). — Электрон. текстовые дан. (1 файл pdf : 855 с.). — М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2015 г
Сухоруков Владимир Сергеевич, Воронкова Анастасия Сергеевна, Литвинова Наталия Александровна Клиническое значение индивидуальных особенностей митохондриальной ДНК // Рос вестн перинатол и педиат. 2015. №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/klinicheskoe-znachenie-individualnyh-osobennostey-mitohondrialnoy-dnk (дата обращения: 18.02.2022)
Фомченко Н.Е., Воропаев Е.В., Скачков А.В., Затора Н.Ю. Биологическая роль митохондрий в старении организма // Проблемы здоровья и экологии. 2015. №4 (46). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/biologicheskaya-rol-mitohondriy-v-starenii-organizma (дата обращения: 11.02.2022)
Имя файла: Влияние-ядерной-ДНК-на-механизмы-возникновения-дефектов-в-митохондриальной-днк:-миделеции-(точечные-мутации)-мтднк,.pptx
Количество просмотров: 35
Количество скачиваний: 0