Введение. История фармакологии. Общая фармакология

Фармакология (от греч. pharmacon — лекарство, яд; и logos — учение) — наука о взаимодействии лекарственных веществ с организмом.

Задачи фармакологии:
* Создание новых эффективных и безопасных ЛС;
* Совершенствование методов испытаний и внедрения новых ЛС в клиническую практику;
* Разработка рациональной номенклатуры ЛС;
* Разработка рациональных принципов комбинированной фармакотерапии;
* Соблюдение принципов медицинской этики и деонтологии;
* Совершенствование методов исследования в фармакологии;
* Внедрение принципов доказательной медицины.

Фармакология состоит из двух разделов:
Общая фармакология изучает общие закономерности взаимодействия ЛС с организмом, т.е. фармакодинамику и фармакокинетику.
Частная фармакология изучает фармакологические свойства конкретных фармакологических групп и отдельных ЛС.

Фармакология
Теоретическая
фармакология
изучает взаимодействие организма и лекарственных веществ, обосновывает методы исследования новых биологически активных соединений и применение известных лекарственных веществ, а также создает теории и концепции о механизмах действия и фармакологической активности этих веществ и медикаментов.
Экспериментальная фармакология
изучает влияние биологически активных веществ и лекарственных средств на организм животных в условиях эксперимента, выполняет роль связующего звена между теоретической и клинической фармакологией.
Клиническая фармакология
изучает особенности действия новых и традиционных лекарственных средств на больных людях с использованием
всего арсенала врачебных методов исследования.

НАИМЕНОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Химическое наименование, отражающее состав и структуру лекарственного вещества. Например: 2-диметиламиноэтилового эфира парабутиламинобензойной кислоты гидрохлорид (дикаин), 2-ацетиламино-1,3,4-тиадиазол-5-сульфамид (ацетазоламид).
Международное непатентованное наименование (МНН, International Nonproprietary Name, INN). Это наименование лекарственного вещества рекомендовано Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и принято для использования во всем мире в учебной и научной литературе для удобства идентификации по принадлежности к определенной фармакологической группе. Например: эналаприл, пропранолол, диазепам.
Торговое наименование. Оно присваивается лекарственному средству фармацевтической фирмой, производящей данный лекарственный препарат, и часто является ее коммерческой собственностью. Например: торговое название дротаверина гидрохлорида — Но-шпа, диазепама — Седуксен.

КЛАССИФИКАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Химическая классификация.
В ее основе лежит химическая структура лекарственных веществ. Например, производные фенотиазина: хлорпромазин,этмозин; производные фенилалкиламина: пропранолол, верапамил, адреналин. Близкие по химической структуре лекарственные вещества могут оказывать на организм разные эффекты. Например, производные имидазола: клонидин оказывает гипотензивный, а метронидазол — противомикробный и противопротозойный эффекты.

2. Фармакологическая классификация.
Согласно этой классификации лекарственные средства делятся на разряды, соответствующие системам организма, на которые действуют лекарственные средства. Например, лекарственные средства, действующие на сердечно-сосудистую систему, центральную нервную систему, пищеварительную систему и т. д. Например:
«Лекарственные средства, действующие на сердечно-сосудистую систему»:
«Кардиотонические»
«Антиаритмические»
«Гипотензивные»:
нейротропные средства,
миотропные средства,
средства, снижающие активность системы ренин–ангиотензина:
ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента,
блокаторы ангиотензиновых рецепторов.
Классы
Группы
Подгруппы.

3.Фармакотерапевтическая классификация.
В ее основу положены заболевания, при которых применяются конкретные лекарственные средства.
Например, «Средства для лечения гипертонической болезни», «Средства для лечения остеопороза».

4. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация.
Основной принцип построения АТС заключается в систематизации лекарственных средств по следующим признакам:
анатомической области, в которой локализовано действие лекарственного средства;
терапевтическому действию лекарственного средства;
химической структуре лекарственного вещества.
Каждый препарат в этой классификации имеет код АТС. Например, код АТС каптоприла -C09AA01.
5. Классификация CAS (Chemical Abstracts Service).
Представляет собой идентификатор химических субстанций, где определенной химической структуре присвоен код. Например, код CAS эпинефрина — 51-43-4, прегабалина — 148553-50-8.

6. Классификация по алфавиту.
В основу этой классификации положен принцип размещения наименований лекарственных средств в алфавитном порядке (на русском или латинском языках).
Например, в справочнике «Видаль» лекарственные средства представлены в алфавитном порядке.

Современные технологические методы позволяют получать лекарственные вещества из различных источников:
Минеральных соединений (магния сульфат, натрия сульфат).
2. Тканей и органов животных (тиреоидин, тималин, ферментные препараты, регулирующие пищеварение).
3. Растений (глауцин, сенозиды А и В, папаверин, морфин, паклитаксен).
4. Микроорганизмов (антибиотики, энтерол, линекс). Большое значе-
ние имеет технология получения лекарственных средств методом генной
инженерии (инсулины).
5. С помощью химического синтеза (сульфаниламиды, диазепам, хлоропирамин, парацетамол, ацетилсалициловая кислота).

История развития фармакологии.

Возникновение фармакологии как научной дисциплины связано с длительным наблюдением за действием веществ растительного и минерального происхождения на организм человека. Первые сведения о лечебном действии природных веществ относятся к глубокой древности. Так, в Древней Месопотамии и Древнем Египте уже знали о лечебном действии коры гранатника, дуба, хины, касторового масла, мака, белены.
В Древней Руси лечение болезней и приготовление лекарств находилось в руках знахарей, которые обобщали народный опыт лечения болезней с помощью лекарственных растений и минеральных веществ. В Средние века на Руси уже были известны труды великих врачей Гиппократа, Галена, Авиценны.

В ХII веке дочь киевского князя Ярослава Мудрого Евпраксия написала трактат о мазях. В этот период существовали зелейные лавки, в которых продавались лекарственные травы.
В 1581 г. в Москве появилась первая аптека и была создана Аптекарская Палата (административный орган, управлявший медициной и фармацией), успешно развивались аптекарские огороды, где культивировали и выращивали лекарственные растения. В 1594 г. в Москве была организована школа лекарей. С этого времени началось становление национальной русской медицины, фармации и фармакологии.
В период реформ Петра I торговать лекарствами разрешалось только в аптеках. В Москве было открыто 8 аптек. В 1707 г. была образована Медицинская канцелярия по управлению госпиталями, госпитальными школами, аптеками. В 1725 г. При Петербургской Академии наук были открыты отделения анатомии, физиологии, химии и организованы экспедиции в Сибирь и на Дальний Восток для расширения знаний о лекарственных растениях.

Огромное влияние на развитие медицины и фармакологии оказали труды великого русского ученого М. В. Ломоносова (1711–1765) по атомно-
кинетической концепции в химии, об изменяемости веществ и всеобщей связи явлений в природе.
В 1764 г. при Московском университете был открыт медицинский факультет, на котором началось преподавание «врачебного веществословия» — комплексного предмета, включающего фармацию, рецептуру, фармакологию, токсикологию, фармакотерапию, учение о минеральных водах. Открытие Петербургской медико-хирургической академии (1799) и медицинских факультетов Харьковского (1804) и Казанского (1814) университетов также способствовало развитию фармакологии и фармации.
В 1778 г. в России впервые издается Государственная Фармакопея на латинском языке, а в 1866 г. вышло ее первое издание на русском языке.

Н. М. Максимович-Амбодик написал первый отечественный учебник по фармакологии: «Врачебное веществословие или описание целительных растений».
В 1835 г. профессор А. А. Иовский (1796–1857) выпустил в свет учебник
«Начертания общей фармакологии».

В начале XIX века в медицинских учебных заведениях Петербурга, Москвы, Казани физиологи и фармакологи начали проводить экспериментальные исследования лекарств на животных.
Великий русский хирург Н. И. Пирогов (1810–1881) проводил эксперименты на собаках по наркотическому действию эфира, а затем ввел в хирургическую практику эфирный наркоз.
Профессор Казанского университета И. М. Догель (1830–1916) изучал влияние лекарственных веществ на сердечно-сосудистую систему.

В середине XIX в. развитию экспериментальной фармакологии также способствовали успехи химии. Были разработаны методы выделения индивидуальных чистых веществ из лекарственных растений. К середине XIX века были выделены алкалоиды: морфин (1806), эметин (1817), кофеин (1819), хинин (1820), атропин (1833). Эти соединения оказывали на организм такое же действие, как и целые растения, в связи с чем сформировалось представление о действующих веществах, содержащихся в лекарственном растительном сырье. Это, в свою очередь, позволило фармакологам изучить механизмы действия чистых веществ. Также были определены структурные формулы кофеина, атропина, кокаина, эфедрина и др.

Вторая половина XIX века в России характеризуется дальнейшими разносторонними глубокими экспериментальными работами в области фармакологии.
И. П. Павлов (1849–1936) начал свою научную деятельность с изучения действия на организм сердечных гликозидов
и жаропонижающих средств. Под его руководством было изучено влияние бромидов и кофеина на ЦНС, а также горечей и других веществ на систему пищеварения.
И. И. Мечников (1845–1916) создал теорию иммунитета, главной частью
которой было учение о фагоцитозе, как защитном механизме организма,
что впоследствии явилось основой для изыскания лекарственных веществ
и изучения их действия на иммунную систему.

Д. Л. Романовский (1861–1921) в 1891 г. установил, что лечебный эффект хинина при малярии обусловлен его избирательным токсическим
действием на возбудителя — малярийного плазмодия.
Основателем отечественной фармакологии принято считать Н. П. Кравкова (1865–1924). Он издал: «Основы фармакологии», а также первым начал проводить эксперименты на изолированных органах людей, умерших от различных заболеваний. Под его руководством изучалось действие наркозных и снотворных средств различных химических групп. Итогом этих работ стало внедрение в медицинскую практику препарата для наркоза — гедонала (группа уретана) и его комбинации с хлороформом.

В 1936 г. был открыт Московский фармацевтический институт (в настоящее время Институт фармации и трансляционной медицины Первого МГМУ им. И. М. Сеченова) и создана кафедра фармакологии. Ее основателем был доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РСФСР В.В. Николаев (1871–1950).
В.В. Николаев изучал методы получения алкалоидов и гликозидов из растительного сырья. Выделенные и исследованные им гликозиды из желтушника и морского лука долгое время применялись для лечения сердечной недостаточности. Он также исследовал седативные свойства синюхи, кардиотоническое действие желтушника, фармакологические эффекты хлороформа, атропина, мускарина, никотина и бромидов.

Общая фармакология.

Фармакокинетика – это раздел фармакологии, который изучает различные этапы прохождения лекарства в организме:
всасывание (абсорбция),
биотранспорт (связывание с сывороточными белками),
распределение по органам и тканям,
биотрансформацию (метаболизм),
выведение (экскреция) ЛС из организма.

Пути введения лекарственного средства в организм:
Энтеральный путь введения – путь поступления лекарств в организм через ЖКТ.
К нему относятся:
под язык (сублингвальный), на язык, за щеку,
через рот (пероральный),
через прямую кишку (ректальный).

2. Парентеральный путь введения – это поступление ЛС в организм, минуя органы ЖКТ.
Выделяют:
внутривенное введение;
внутриартериальное введение;
внутримышечное введение;
подкожное введение;
интратрахеальное введение;
интравагинальное введение;
внутрикостное введение;
ингаляционное введение;
трансдермальное введение.

Характеристика отдельных этапов фармакокинетики.
Всасывание (абсорбция)-процесс поступления лекарства из места его введения в системный кровоток при внесосудистом введении.
Скорость всасывания ЛС зависит от:
лекарственной формы препарата;
степени растворимости ЛС в жирах или в воде;
дозы или концентрации ЛС;
пути введения;
интенсивности кровоснабжения органов и тканей

Механизмы всасывания лекарственных веществ:
Пассивная диффузия – проникновение ЛВ через мембрану в направлении градиента концентрации (из зоны с большей концентрации в зону с меньшей концентрацией) до тех пор, пока по обе стороны мембраны концентрации не выровняются.
Пассивная диффузия является основным механизмом всасывания ЛВ из желудочно-кишечного тракта.

Облегченная диффузия обеспечивает перенос веществ через мембраны по градиенту концентрации с помощью белка переносчика без затраты метаболической энергии.
Фильтрация — проникновение ЛВ через поры в стенке кровеносных сосудов и в мембранах клеток.

Активный транспорт – перенос веществ через мембрану с помощью транспортных систем клеточных мембран с участием АТФ. Движение молекул веществ через мембраны осуществляется против градиента концентрации.

Пиноцитоз - при соприкосновении частиц веществ, содержащие крупные молекулы или агрегаты молекул, с наружной поверхностью мембраны, окружаются ею с образованием пузырька, погружающегося внутрь клетки.

Основные фармакокинетические параметры:
Биодоступность (f) – относительное количество препарата, которое поступает из места введения в кровь (%).
Константа скорости всасывания (К01) – параметр, который характеризует скорость поступления ЛС из места введения в кровь (ч -1, мин -1).
Период полуабсорбции (Т ½α) – время, необходимое для всасывания из места введения в кровь ½ введенной дозы (ч, мин).
Время достижения максимальной концентрации (Тmax) – это время, за которое достигается максимальная концентрация ЛС в крови (ч, мин).

2. Биотранспорт – обратимые взаимодействия ЛВ с транспортными белками плазмы крови и мембранами эритроцитов.
ЛВ циркулируют в крови либо в свободной форме, либо в форме, связанной с белками плазмы (в основном с альбуминами). При связывании с белком молекула ЛВ теряет свою фармакологическую активность и находится в резерве.
Белок + свободные молекулы ЛВ ↔ [Белок + ЛВ]

Основные фармакокинетические параметры:
Константа ассоциации (Касс) – характеризует степень сродства препарата к белку сыворотки крови (моль-1).
Число мест связывание (N) – показатель активных центров белка, на которых фиксируется одна молекула препарата.

3. Распределение - перенос ЛВ после попадания в системный кровоток в различные ткани организма. Быстро ЛВ попадают в те органы и ткани, которые интенсивно снабжаются кровью (сердце, печень, почки). Переход ЛВ в мышцы, слизистые оболочки, кожу, жировую ткань происходит медленнее, так как скорость кровотока в них ниже.
Фрмакокинетический параметр, характеризующий этап распределения:
Объем распределения (Vd) - степень захвата ЛС тканями из крови (л, мл).

4. Биотрансформация (метаболизм) — изменение химической структуры ЛВ в организме, в результате которого образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты). В результате метаболизма ЛВ, как правило, теряют свою фармакологическую активность.
Важнейший орган метаболизма — печень.
Выделяют две фазы биотрансформации (метаболизма) ЛВ:
I фаза — несинтетические реакции (метаболическая трансформация);
II фаза — синтетические реакции.

В I фазе молекулы ЛВ подвергаются окислению, восстановлению и гидролизу с образованием оксигрупп, первичных или вторичных аминогрупп, карбоксигрупп и др. с помощью микросомальных ферментов печени (цитохром Р – 450), что обеспечивает более легкую экскрецию метаболитов из организма с мочой.

Во II фазе к функциональным группировкам в молекулах ЛВ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных молекул (реакция конъюгации) или высокополярные химические группировки (глюкуроновая кислота, глутатион, глицин, сульфат). Образовавшиеся коньюгаты являются фармакологически неактивными веществами и легко выводятся из организма с одним из экскретов. Однако не вся введенная доза ЛС подвергается биотрансформации, часть ее выводится в неизмененном виде.

В ряде случаев процесс метаболизма может приводить к образованию активных метаболитов. Прежде всего это касается предшественников лекарств (пролекарств). Молекулы этих веществ фармакологически неактивны, но в процессе метаболизма из них образуются активные вещества.
Также в результате биотрансформации возможно образование токсичных метаболитов, отвечающих за проявление побочных эффектов.

5. Выведение (экскреция).
Является завершающим этапом фармакокинетики, в процессе которого лекарство в виде метаболитов или в неизмененном виде выводятся из организма с одним из экскретов. Чаще всего ЛС выводятся из организма с мочой, желчью, выдыхаемым воздухом, слюной, потом, грудным молоком. Наибольший удельный вес экскреции приходится на почки. При этом реализуются следующие механизмы:
клубочковая фильтрация;
канальцевая секреция;
канальцевая реабсорбция.

Основные фармакокинетические параметры:
Константа экскреции (Кех) – характеризует скорость выделения лекарства из организма с каким-либо экскретом (ч-1, мин-1).
Константа элиминации (Кel) – характеризует скорость исчезновения препарата из организма путем экскреции и биотрансформации (ч-1,мин-1).
Период полуэлиминации (Т 1/2) – это время исчезновения из организма лекарства путем биотрансформации и экскреции ½ введенной или поступившей и всосавшейся дозы (ч, мин.).

Фармакодинамика – раздел фармакологии, который изучает совокупность эффектов, вызываемых ЛС в т.ч. механизмы их действия.

Лечебно-профилактический эффект любого ЛС проявляется за счет усиления или торможения физиологических или биохимических процессов в организме. Это достигается следующим образом:
Путем взаимодействия препарата с рецептором (ЛС + R).
Путем действия ЛС на активность ферментов (ЛС + фермент).
Путем действия ЛС на биомембраны (ЛС + биомембрана).
Путем взаимодействия одних ЛС с другими ЛС либо с эндогенными веществами.

1.Взаимодействие препарата с рецепторами.
Рецептор – это белок или гликопротеид, обладающий высокой чувствительностью и сродством к определенному химическому соединению, в том числе и ЛС.
Агонист – ЛС, которое при взаимодействии с рецепторами вызывает фармакологический эффект.

Антагонист – ЛС, которое уменьшает или полностью устраняет действие другого ЛС.
Антагонизм бывает двух видов:
конкурентный (прямой) - осуществляется путем конкуренции различных ЛС за места связывания на одном и том же рецепторе;
неконкурентный (непрямой) – захват антагонистом других участков макромолекулы, не относящихся к специфическому рецептору, но связанных с ним.

Синергизм – взаимное усиление фармакологического эффекта одного ЛС другим : 1+1=1,5.
Суммация – общий эффект двух и более одновременно применяемых ЛС, который равен арифметической сумме эффектов каждого из этих ЛС: 1+1=2.
Потенцирование – это когда общий эффект комбинируемых препаратов больше, чем арифметическая сумма их фармакологических эффектов: 1+1=3.

2. Действие ЛС на активность ферментов.
Некоторые ЛС способны увеличивать или уменьшать активность ферментов, оказывая, таким образом, свое фармакотерапевтическое действие.
Например, аспирин проявляет обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее действие за счет способности избирательно ингибировать фермент циклооксигеназу.

3. Взаимодействие с биомембранами.
Ряд ЛС способны изменять физико-химические свойства клеточных и субклеточных мембран, изменяя таким образом трансмембранный ток ионов (Са2+, Na +, К+). Такой принцип заложен в основу механизма действия противоаритмических кризов местных анестетиков, блокаторов кальциевых каналов и некоторых других ЛС.

4. Взаимодействие лекарственных средств друг с другом.
Антидоты – ЛС, которые устраняют действие других ЛС, вызывающих отравление.

Виды действия лекарств.
Основное – такое действие лекарства, на которое рассчитывает врач при его применении.
Нежелательное:
- побочное;
- аллергическое;
- токсическое.

Побочное действие – это нежелательная реакции организма, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС, и наблюдается при применении его в дозах, рекомендуемых для лечения.
Возникают одновременно с основным лечебным эффектом. Эти реакции не опасны для жизни, а иногда используются и как основное действие. Например, побочный (снотворный) эффект противоаллергического средства димедрола часто используется в качестве основного.

Аллергическое действие - это способность ЛС вызывать к ним же повышенную чувствительность за счет активации реакции антиген-антитело.
Токсическое действие – это реакции, которые возникают при поступлении в организм очень больших доз ЛС, что приводит к абсолютной передозировке.

Тератогенное действие (tetas – урод) – это нежелательное действие ЛС на плод, которое приводит к рождению ребенка с аномалиями или уродствами.
Мутагенное действие – способность ЛС нарушать генетический аппарат зародышевых клеток, изменяя генотип потомства.
Канцерогенное действие – способность веществ вызывать образование злокачественных опухолей.

Местное действие лекарств – это проявление лечебно-профилактического эффекта ЛС в месте аппликации (нанесения) ЛС.
Резорбтивное действие лекарств – проявление фармакотерапевтического эффекта ЛС после всасывания препарата в системный кровоток.

Действие лекарств при их повторном введении в организм.
При повторном применении эффективность лекарственных средств может изменятся как в сторону повышения, так и в сторону снижения.
Повышение фармакологического эффекта связано с его способностью к кумуляции.
Кумуляция (cumulatio) – это усиление действия ЛС при их повторном введении в организм.
Привыкание – это снижение фармакологической активности препарата при его повторном введении в организм.