Закономерности метаболизма биогенных и чужеродных лекарственных средств. Роль микросомальных ферментов в метаболизме лекарств

План лекции:
Основные закономерности метаболизма ксенобиотиков.
Микросомальная монооксигеназная система.
Основные реакции превращений лекарств в организме.
Конъюгационные реакции превращения лекарств в организме.
Факторы, влияющие на метаболизм лекарственных средств.

Основные закономерности метаболизма ксенобиотиков
Большинство лекарственных средств является для организма чужеродными веществами - ксенобиотиками, не входящими в биотический круговорот и способными, наряду с нормализацией физиологических процессов, оказывать токсический эффект. Вследствии этого они подвергаются метаболическим превращениям и выведению из организма. В метаболизме ксенобиотиков выделяют три основные фазы:
Всасывание
Биотрансформация
Выведение

Различают две фазы биотрансформации:
1.Реакции окисления, восстановления,
гидролиза;
2. Реакции конъюгации – взаимодействие ксенобиотиков или их метаболитов с различными эндогенными гидрофильными
молекулами.
Основной целью приведенных выше реакций является снижение липофильности (повышение растворимости в воде) ксенобиотиков для последующего выведения.

Микросомальная монооксигеназная система
Микросомальное окисление – это последовательность реакций с участием оксигеназ и НАДФН, приводящих к внедрению атома кислорода в состав неполярной молекулы и появлению у нее гидрофильности и повышает ее реакционную способность. Окислительный метаболизм липофильных субстратов, происходящий в мембранах животных клеток (эндоплазматическом ретикулуме, миохондриях и других мембранах), играет ключевую роль во многих метаболических и регуляторных процессах и является биохимической основой многих клеточных функций: среди них такие, как синтез холестерина, десатурация жирных кислот, перекисное окисление мембранных липидов, синтез стероидных гормонов, витамина D3, метаболизм простагландинов, тироксина, метаболизм огромного числа ксенобиотиков, включая лекарства и химические канцерогены.

Окислительные реакции этого типа осуществляются мультиферментной системой(ферменты организуют короткие цепи, которые заканчиваются цитохромом P450), главными компонентами которой считаются содержащая флавин НАДФН-цитохром Р-450 редуктаза и обширное семейство гомологичных гем-содержащих белков, объединяемых под именем цитохрома Р-450. Цитохром Р-450 является хромопротеином, в структуре которого заключено железо с переменной валентностью (2+ в покоящемся состоянии, 3+ при активности).

1) восстановления кислорода до супероксидного радикала, катализируемое
НАДФН:цитохром Р-450-редуктазой внутри мембраны, где концентрация О2 в 4-5 раз
больше, чем в окружающей мембрану водной фазе
НАДФН + 2О2 = НАДФ+ + Н+ + 2 О2-
2) реакция дисмутации О2- с образованием пероксидного аниона
О2- + О2- = О2 + О22-
В водных растворах (где достаточно высока концентрация протонов и где обычно
изучаются реакции с участием радикалов кислорода) эта реакция высокоэкзотермична и
идет с огромной скоростью, но в апротонной среде (внутри мембраны) эта реакция
должна быть резко сдвинута влево, поскольку анион перекиси водорода О22- нестабилен и
для его стабилизации требуется присоединение протона. Энергия, выделяемая при
присоединении Н+ к О22-, сравнима с энергией, необходимой для отрыва протона от
окисляемого субстрата и поэтому в присутствии липофильных субстратов (R-CH)
становится возможной реакция, приводящая к образованию соответствующих
карбанионов (R-C-)
О22- + R-CH = HO2- + R-C

Цитохром Р450 взаимодействует с молекулярным кислородом и включает один атом кислорода в молекулу субстрата, способствуя появлению (усилению) у нее гидрофильности, а другой – в молекулу воды.
Работа цитохрома Р450 обеспечивается двумя ферментами:
НАДНцитохром b5‑оксидоредуктаза, содержит ФАД,
НАДФНцитохром Р450‑оксидоредуктаза, содержит ФМН и ФАД.

Последовательность реакций гидроксилирования субстратов
с участием цитохрома Р450

Основные реакции превращений лекарств в организме
Наибольшее значение придается следующим реакциям превращения лекарственных средств:
1) гидроксилированию ароматических соединений (салициловая кислота и др.);
2) гидроксилированию алифатических соединений (мепробамат и др.);
3) окислительному дезаминированию (фенамин и др.);
4) S-дезалкилированию (6-метилтиопурин и др.);
5) О-дезалкилированию (фенацетин и др.);
6) N-дезалкилированию (ипрониазид и др.);
7) сульфоокислению (тиобарбитал и др.);
8) N-окислению (диметиланилин и др.).

Метаболизацию салициловой кислоты:
Гидроксилированию ароматических соединений

Превращением мепробамата:
Гидроксилированию алифатических соединений

Превращения фенамина:
Окислительное дезаминирование:

Метаболизм метилтиопурин, метилмеркаптан, S-метилцистеин, S-метилтиобензтиазол, метитурал и др.
S-дезалкилирование

Метаболизм фенацетин:
О-дезалкилирование

Частичное превращение ипрониазид:
N-дезалкилирование

Сульфоокисление может быть проиллюстрировано превращениями тиобарбитала и хлорпромазина:
Сульфоокисление

Метаболизм гидроксиламинов
N-окисление

Пример гидролиза:

Пример реакции восстановления

Конъюгационные реакции превращения лекарств в организме
Продукты метаболизма чужеродных веществ, образовавшихся в первой фазе биотрансформации, подвергаются дальнейшей детоксикации в результате каскада биохимических реакций. При этом, в реакциях первой фазы помимо повышения гидрофильности веществ происходит их активация и повышение реакционной способности перед реакциями второй фазы. Конечная цель этих реакций – маскировка токсичных групп в составе молекулы и придание ей большей гидрофильности.Соединения, обладающие активными группами, в гепатоцитах могут метилироваться при участии S-аденозилметионина, могут связываться с глицином и глутамином, с глутатионом, с глюкуроновой, серной и уксусной кислотами.

Последние в клетках часто находятся в связанном состоянии, например:
серная кислота связана с 3'-фосфоаденозин-5'-фосфатом и образует фосфоаденозинфосфосульфат (ФАФС),
глюкуроновая кислота связана с уридилдифосфорной кислотой и образует уридилдифосфоглюкуроновую кислоту (УДФГК),
уксусная кислота находится в виде ацетил-S-KoA.
Наиболее активны в печени реакции конъюгации, катализируемые глутатион-S-трансферазой, сульфотрансферазой и УДФ-глюкуронилтрансферазой. Конъюгаты веществ с глутатионом, серной и глюкуроновой кислотами выводятся из организма преимущественно с мочой.

Уридиндифосфатные коферменты участвуют в образовании глюкуронидных и гликозидных (редко) коньюгатов. Уридиндифосфатглюкуроновая кислота (UDP-GlcUA) - активная форма глюкуроновой кислоты.

В качестве примера конъюгации с образванием коферментного комплекса и конъюгата может служить конечный этап метаболизма фенацетина.

В качестве примера О‑метилирования лекарства можно привести один из этапов метаболизма метилдофа – вещества, нарушающего образование адренергического медиатора и применяемого как гипотензивное средство.

Как пример инактивации лекарственных веществ с помощью ацетил-КоА можно привести реакцию ацетилирования сульфаниламидов.

Механизм пептидной конъюгации, заключающийся в образовании коэнзим-А-производных чужеродных карбоновых кислот (первый этап) и с помощью реакций с глицином (второй этап), можно проследить на примере образования гиппуровой кислоты в процессе метаболизма бензойной кислоты, являющейся метаболитом некоторых лекарственных веществ (к примеру, фенамина).

Система глутатиона, наряду с глюкуронидной и сульфатной конъюгацией, составляет основу биохимических механизмов поддержания гомеостаза при действии на организм лекарственных веществ.

Факторы, влияющие на метаболизм лекарственных средств.
Существенной особенностью микросомального окисления является способность к индукции или ингибированию, т.е. к изменению мощности процесса.
Индукторами являются вещества, активирующие синтез цитохрома Р450 и транскрипцию соответствующих мРНК. Они бывают:
1. Широкого спектра действия: обладают способностью стимулировать синтез цитохрома Р450, НАДФН-цитохром Р450-оксидоредуктазы и глюкуронилтрансферазы. Классическим представителем являются производные барбитуровой кислоты – барбитураты, также в эту группу входят диазепам, карбамазепин, рифампицин и др.
2. Узкого спектра действия: стимулируют одну из форм цитохрома Р450 – ароматические полициклические углеводороды (метилхолантрен, спиронолактон), этанол.

Ингибиторы микросомального окисления связываются с белковой частью цитохрома или с железом гема. Они делятся на:
1. Обратимые:
прямого действия – угарный газ (СО), антиоксиданты,
непрямого действия, т.е. влияют через промежуточные продукты своего метаболизма, которые образуют комплексы с цитохромом Р450 – эритромицин.
2. Необратимые ингибиторы – аллопуринол, аминазин, прогестерон, оральные контрацептивы, тетурам, фторурацил,

Нормальный метаболизм парацетамола и причины его токсичности