БИОХИМИЯ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ

План лекции
Введение
Стероидные гормоны – строение, номенклатура и классификация
Общий обзор путей биосинтеза стероидных гормонов
Ферменты, вовлечённые в биосинтез
Пути биосинтеза отдельных гормонов и их регуляция
Стероидные гормоны в крови
Механизм действия / взаимодействие с клетками-мишенями
Инактивация и катаболизм стероидных гормонов
© 2007, В.Г.Зайцев

Особенности стероидных гормонов
Общность происхождения (предшественник – холестерин)
Жирорастворимые, потому легко проникают через мембраны
Не сохраняются и не запасаются в эндокринной ткани, секретируются сразу же после синтеза
Регулируется синтез, а не высвобождение
Ферменты биосинтеза стероидных гормонов локализованы в митохондриях и гладком ЭПР
Транспорт с кровью требует наличия специальных гормон-связывающих белков-переносчиков
В некоторых случаях могут быть конвертированы в формы с измененной биологической активностью неэндокринными тканями (печень, ткани-мишени)
© 2007, В.Г.Зайцев

Скелет стероидных гормонов
1,2-Циклопентано-пергидрофенантрен
4 углеводородных кольца (3 шестичленных и 1 пятичленное)
Положения заместителей указаны стрелками
Возможные заместители: метил-, гидрокси-, оксо-, карбоксил-, ацетил-, гидроксиацетил-, карбоксиалкил- и др.
© 2007, В.Г.Зайцев

Метаболическое происхождение
Все стероидные гормоны – липофильные низкомолекулярные соединения, общим предшественником которых является холестерин
Источники холестерина в организме человека: пища и биосинтез (преимущественно в гепатоцитах)
© 2007, В.Г.Зайцев

Место стероидных гормонов в обмене холестерина
© 2007, В.Г.Зайцев
ХОЛЕСТЕРИН
Эстрогены
Желчные кислоты
Витамин D
Прогестерон
Глюкокортикоиды
Минералокортикоиды
Андрогены

Стереохимия стероидов
Для связи B/C у стероидов животных известна только цис-конформация
Связи A/B и C/D могут быть и цис-, и транс-
Большинство стероидных гормонов человека имеют конформацию транс-транс-транс (5α-стероиды)
© 2007, В.Г.Зайцев
5α-стероиды
5β-стероиды

Стероиды с регуляторным действием
«Истинные» стероидные гормоны:
синтезируются главным образом в железах внутренней секреции
эндокринные эффекты
Нейростероиды (Baulieu E.E., 1991; Biol. Cell. 71:3-10)
синтезируются клетками центральной нервной системы (ЦНС)
аутокринные и паракринные эффекты
© 2007, В.Г.Зайцев

Необходимые этапы обмена
Синтез стероидных гормонов непосредственно из холестерина или из промежуточных продуктов
Секреция стероидных гормонов в кровь / транспорт к мишеням действия
Периферический обмен (превращение первичных стероидных гормонов в метаболиты с иной биологической активностью, происходит в печени и в клетках-мишенях)
Поглощение клетками-мишенями
Инактивация и катаболизм стероидных гормонов / выведение продуктов распада
© 2007, В.Г.Зайцев

Классификации стероидных гормонов
По месту образования
По биологическим функциям (на какие системы воздействуют)
По видам биологической активности
По биохимической активности
По типам клеток-мишеней
По химической структуре
По гендерности (универсальные/мужские/женские)
© 2007, В.Г.Зайцев

Места образования
НАДПОЧЕЧНИКИ (кортикостероиды – глюкокортикоиды и минералокортикоиды, отчасти – прогестерон и некоторые андрогены)
СЕМЕННИКИ (мужские половые гормоны – андрогены)
ЯИЧНИКИ (женские половые гормоны – прогестины и эстрогены)
ФЕТОПЛАНЦЕНТАРНАЯ ЭНДОКРИННАЯ ТКАНЬ (прогестерон с 6-8-й нед беременности, а также эстрогены – из дегидроэпиандростеронсульфата)
© 2007, В.Г.Зайцев

Классы стероидных гормонов
ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ (основной представитель – кортизол)
МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ (наиболее известен и изучен альдостерон)
АНДРОГЕНЫ (например, тестостерон)
ПРОГЕСТИНЫ, или ПРОГЕСТОГЕНЫ (прогестерон)
ЭСТРОГЕНЫ (наиболее значимые – эстрадиол и эстрон)
© 2007, В.Г.Зайцев

Общая схема биосинтеза
© 2007, В.Г.Зайцев

Общий метаболический предшественник
Прегненолон (C21-стероид)
Образуется на первом этапе синтеза ВСЕХ стероидных гормонов
Реакция отщепления боковой цепи холестерина катализируется особым цитохром Р450-зависимым ферментом – Р450scc (также называемым 20,22-десмолазой или 20,22-лиазой)
Ключевой этап синтеза стероидных гормонов
Регулируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ) в надпочечниках и лютеинизирующим гормоном (ЛГ) в половых железах
© 2007, В.Г.Зайцев

Андрогенные стероиды
© 2007, В.Г.Зайцев
Тестостерон
17β-гидроксиандрост-4-ен-3-он
Андростендион
Андрост-4-ен-3,17-дион
5α-дигидротестостерон
17β-гидрокси-5β-андростан-3-он

Андрогенные стероиды
© 2007, В.Г.Зайцев
Места синтеза
Семенники
Кора надпочечников
Андрогенная активность
Рост и развитие мужских половых органов
Вовлечены в определение пола плода
Влияют на пол-специфические особенности поведения
Определяют проявление вторичных половых признаков
Стимуляторы и регуляторы сперматогенеза
Анаболическое действие
Развитие мышечной массы
Развитие скелета и соединительной ткани
Развитие волосяного покрова
Вызывают обращение катаболических процессов, приводящих к снижению массы отдельных видов тканей
Стимуляция синтеза белка, подавление его распада

Анаболические стероиды
© 2007, В.Г.Зайцев

Эстрогенные стероиды
© 2007, В.Г.Зайцев
Эстрадиол
эстр-1,3,5-триен-3,17β-диол
Эстрон
3-гидроксиэстр-1,3,5-триен-17-он
Эстриол
Эстр-1,3,5-триен-3,16α,17β-триол

Эстрогенные стероиды
© 2007, В.Г.Зайцев
Места синтеза
Яичники
Плацента
В небольших количествах – надпочечники, гипоталамус, аденогипофиз, семенники
Физиологическая активность природных эстрогенов
Регуляция репродукции
Развитие женских половых органов
Регуляция овуляции
Подготовка организма женщины к беременности и регуляция стадий беременности
Регуляция обмена костной ткани (рост)
Регуляция характера жировых отложений

Синтетические эстрогены
Сильнее, чем природные эстрогены, подавляют овуляцию
Входят в состав оральных контрацептивов
© 2007, В.Г.Зайцев

Прогестины
Места синтеза
Желтое тело яичников
Плацента
Семенники
Кора надпочечников
Физиологическая активность природных эстрогенов
Сохранение и поддержание беременности
Подавление созревания фолликулов и овуляции
Предотвращение спонтанных сокращений матки
Развитие молочных желез
© 2007, В.Г.Зайцев
Прогестерон
прег-4-ен-3,20-дион

Минералокортикоиды
Места синтеза
Кора надпочечников (zona glomerulosa)
Физиологическая активность
Регуляция уровня и баланса электролитов (усиливают реабсорбция натрия и экскрецию калия)
Регуляция водного обмена
Повышение артериального давления
© 2007, В.Г.Зайцев
Альдостерон
11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,18,20-трион
альдегидная форма
полуацетальная форма

Глюкокортикоиды
Места синтеза
Кора надпочечников (zona fasciculata)
Физиологическая активность
Регуляция обмена углеводов (глюконеогенез ⇑), белков (протеолиз ⇑), жиров (липолиз ⇑), кальция
Супрессия активности иммунной системы, регуляция, воспалительных и аллергических реакций
Одни из стрессовых гормонов
Вовлечены в формирование памяти, обучаемости, настроения, суточных ритмов
© 2007, В.Г.Зайцев

Суточный ритм секреции кортизола
© 2007, В.Г.Зайцев

Регуляторы синтеза стероидных гормонов
Лютеинизирующий гормон (ЛГ)
прогестерон и тестостерон
Адренокортикотропный гормон (АКТГ)
кортизол
Фолликуло-стимулирующий гормон (ФСГ)
эстрогены
Ангиотензины II и III
альдостерон
© 2007, В.Г.Зайцев

Стероидогенные ферменты
Десмолазы (лиазы)
Р450scc удаляет часть боковой цепи холестерина. Реакция требует цитохрома Р450, О2, NADPH. Фермент митохондриальный, сопряжен с электрон-траспортной системой
Гидроксилазы
Требуют цитохрома Р450, О2, NADPH и могут быть обнаружены как в митохондриях, так и в ЭПР
Дегидрогеназы гидроксилированных стероидов (оксидоредуктазы)
Могут быть цитозольными и микросомальными. Реакции обратимы, направление зависит от соотношения NAD(P)/NAD(P)H
Ароматаза
Превращает А-цикл в ароматическое кольцо. Мембрано-связанный цитохром Р450-зависимый фермент
© 2007, В.Г.Зайцев
расположены в митохондриях и гладком ЭПР

Стероидогенные ферменты
© 2007, В.Г.Зайцев

Стероидогенные ферменты
© 2007, В.Г.Зайцев

Синтез стероидов в надпочечниках
© 2007, В.Г.Зайцев
* DHEA-S – дегидроэпиандростерона сульфат

Регуляция синтеза стероидов в надпочечниках
zona fasciculata + zona reticularis
адренокортикотропный гормон (АКТГ) + кортикотропин-либерин + кортизол (отрицательная обратная связь)
цАМФ-зависимая регуляция
zona glomerulosa
ангиотензины II и III стимулируют P450scc
регуляция уровнем внутриклеточного Ca2+ по протеинкиназа С-зависимому механизму
калий плазмы может регулировать синтез минералокортикоидов непосредственно, через действие потенциал-зависимых Ca2+-каналов
изменение уровня калия в плазме всего на 0,1 мМ вызывает почти двукратное изменение секреции альдостерона
© 2007, В.Г.Зайцев

Синтез половых гормонов
© 2007, В.Г.Зайцев

Регуляция синтеза андрогенов
МУЖЧИНЫ
Клетки Лейдига
продукция тестостерона стимулируется ЛГ по цАМФ-зависимому механизму
не могут синтезировать дигидротестостерон
Клетки Сертоли
продукция тестостерона стимулируется ФСГ по цАМФ-зависимому механизму
могут использовать эндогенный и экзогенный (из клеток Лейдига) тестостерон для синтеза дигидротестостерона
ЖЕНЩИНЫ
Текальные клетки яичников
продукция андростендиона и тестостерона стимулируется ЛГ по цАМФ-зависимому механизму
© 2007, В.Г.Зайцев

Регуляция синтеза андрогенов
© 2007, В.Г.Зайцев
* StAR – Steroidogenic Acute Regulatory Protein

Антагонисты андрогенов
© 2007, В.Г.Зайцев
Даназол
(эндометриоз)
Финестерид
(облысение)
Бикалутамид
(рак простаты)
Флутамид
(рак простаты)

Ароматаза в синтезе эстрогенов
Ароматаза присутствует в текальных и гранулёзных клетках яичников
В текальных клетках синтез эстрогенов (секреция в кровь) стимулируется ЛГ через активацию синтеза андрогенов
В гранулёзных синтез эстрогенов (из андрогенов текальных клеток, секреция в фолликулярную жидкость) стимулируется ФСГ через увеличение активности ароматазы. Созревание гранулёзных клеток повышает их чувствительность к ЛГ
© 2007, В.Г.Зайцев

Ароматаза в синтезе эстрогенов
© 2007, В.Г.Зайцев

Ароматаза в синтезе эстрогенов
© 2007, В.Г.Зайцев

Периферическая конверсия стероидных гормонов
Ткань головного мозга превращает андрогены, синтезированные половыми железами, в эстрогены
В предстательной железе тестостерон превращается в дигидротестостерон
© 2007, В.Г.Зайцев

Периферический обмен тестостерона
© 2007, В.Г.Зайцев

Основные механизмы действия
© 2007, В.Г.Зайцев

Рецепторы стероидных гормонов
© 2007, В.Г.Зайцев
Двухстадийная модель
Ядерная модель

Рецепторы стероидных гормонов
© 2007, В.Г.Зайцев

Рецепторы стероидных гормонов
© 2007, В.Г.Зайцев

Рецепторы стероидных гормонов
© 2007, В.Г.Зайцев

Рецепторы стероидных гормонов
© 2007, В.Г.Зайцев

Рецепторы стероидных гормонов
© 2007, В.Г.Зайцев
Cytoplasm
HRE
Nucleus
Ligand
SR
mRNA
Protein
Cell specific
Response
TF
TF

Регуляция функции стероидных гормонов
Концентрация гормона
Фосфорилирование/дефосфорилирование
При низкой концентрации стероидов фосфорилирование обычно слабое
Фосфорилируются серин и треонин
Фермент: митоген-активируемые протеинкиназы (MAPKs)
Связывание стероида может увеличивать степень фосфорилирования
Фосфорилирование повышает сродство рецептора к ДНК, транскрипционную активность и стабильность комплекса гормон–рецептор–ДНК
© 2007, В.Г.Зайцев

Рецепторы стероидных гормонов
© 2007, В.Г.Зайцев

Рецепторы стероидных гормонов
© 2007, В.Г.Зайцев
Fos
Jun
ER
ER
Estrogen response element
AP-1 element (or Sp-1)
E
E
ER
E

GR Glucocorticoid
PR Progesterone
AR Androgen
ER Estrogen
VDR, PPAR
TR, FXR
RXR, LXR
RAR, PXR
Steroid Receptors
Class ll Receptors
Orphan Receptors
NGFI-B
SF-I
ERR
ReVERB
Palindrome HREs
Halfsite HREs
Direct Repeat HREs
AGAACA-N3-TGTTCT GRE/PRE
AGGTCA-N3-TGACCT ERE
ACGGTCA-N1-5-AGGTCA
AAA-ACGGTCA NBRE
TCA-AGGTCA SFRE
SR
SR
NR
RXR
NR

Коактиваторы рецепторов экстрогенов
© 2007, В.Г.Зайцев
SRC
transcription
RNA
Pol.
TBP
TFII-B
histone acetylation
pCAF
SRC
ERα
β
ERα
β
CBP
RGGTCA
ACTGGR

Синергизм гормонов
© 2007, В.Г.Зайцев

Инактивация стероидных гормонов
© 2007, В.Г.Зайцев