Оценка эффективности программ профилактики и скрининга

Виды использования диагностического теста
Для обследования здоровых людей – скрининг
Для обследования госпитализированных или обратившихся в поликлинику – поиск сопутствующих заболеваний
Обследование людей с жалобами – диагностическое исследование
Обследование людей, получающих лечение - мониторинг

Прогностичность теста
Прогностичность положительного результата – вероятность наличия болезни у пациента с положительным результатом теста (доля больных с положительным результатом, диагностированные корректно)
PVP = D/(C + D) PVP = 29/(59 + 29) = 0,32 (или 32%)
Прогностичность отрицательного результата – вероятность отсутствия заболевания у больного с отрицательным результатом теста (доля больных с отрицательным результатом, диагностированные корректно)
PVN = A/(A + B) PVN = 36/(36 + 19) = 0,65 (или 65%)

Прогностичность зависит от преваленса
PPV = Se*Pr/Se*Pr + (1-Sp)*(1-Pr)
NPV = Sp*(1-Pr)/(1-Se)*Pr + Sp*(1-Pr)
Чем реже встречается заболевание в популяции, тем больше уверенности, что отрицательный тест показывает отсутствие болезни, и меньше – что положительный результат показывает наличие болезни
D.Altman, J.Bland. BMJ 1994; 309 : 102

Прогностичность в условиях низкого преваленса (0,1)
Гипотетический тест с чувствительностью и специфичностью 95%
PPV = Se*Pr/Se*Pr + (1-Sp)*(1-Pr)
PPV = 0,95*0,1/0,95*0,1+(1-0,95)*(1-0,1) = 0,1743 (или 17%)
NPV = Sp*(1-Pr)/(1-Se)*Pr + Sp*(1-Pr)
NPV = 0,95*(1-0,1)/(1-0,95)*0,1+0,95*(1-0,1) = 0,9941 (или 99,4%)

Прогностичность в условиях высокого преваленса (0,5)
Гипотетический тест с чувствительностью и специфичностью 95%
PPV = Se*Pr/Se*Pr + (1-Sp)*(1-Pr)
PPV = 0,95*0,5/0,95*0,5+(1-0,95)*(1-0,5) = 0,95 (или 95%)
NPV = Sp*(1-Pr)/(1-Se)*Pr + Sp*(1-Pr)
NPV = 0,95*(1-0,5)/(1-0,95)*0,5+0,95*(1-0,5) = 0,95 (или 95%)

Прогностичность высокоточного метода в условиях высокого преваленса (0,5)
Гипотетический тест с чувствительностью и специфичностью 99%
PPV = Se*Pr/Se*Pr + (1-Sp)*(1-Pr)
PPV = 0,99*0,5/0,99*0,5+(1-0,99)*(1-0,5) = 0,99 (или 99%)
NPV = Sp*(1-Pr)/(1-Se)*Pr + Sp*(1-Pr)
NPV = 0,99*(1-0,5)/(1-0,99)*0,5+0,99*(1-0,5) = 0,99 (или 99%)

Скрининг
Скрининг – обследование людей, не имеющих симптомов заболевания для его раннего выявления и лечения
Обоснование: выявление болезни на более ранней стадии, когда она поддается лечению; более ранние стадии болезни лучше поддаются лечению, чем поздние

Теория скрининга
При скрининге выявляются болезни на стадии, предшествующие критической точке (например, локальному метастазированию при онкологических заболеваниях)
Стадии заболевания проходят последовательно
В результате скрининга инциденс должен повыситься, а затем несколько лет оставаться сниженным
Скрининг может иметь негативные последствия за счет побочных эффектов массовых вмешательств

Методологические проблемы скрининга: насколько он полезен?
Смещение при отборе участников (добровольцев)
Смещение от раннего диагноза
Смещение от выявления медленноразвивающихся случаев
Смещение от диагностики ранних форм, которые никогда не разовьются в болезнь

Смещение при отборе участников
За скринингом обращаются более образованные, здоровые люди, улучшая результаты скрининга
За скринингом обращаются люди из группы риска (семейный анамнез и др.)
Тест может быть более доступен молодым и здоровым людям (если необходимо приехать в отдаленное место)
Метод профилактики: проведение проспективных, контролируемых, рандомизированных исследований скрининга

Смещение от раннего диагноза
При несравнительных исследованиях может быть показано мнимое увеличение продолжительности жизни – увеличение периода болезни при неизменной продолжительности
Профилактика: сравнительные, проспективные исследования

Пример смещения от раннего диагноза
Болезнь Хантингтона – нейродегенеративное генетическое заболевание, приводит к нарушению мышечной координации и деменции
Обычно выявляется в возрасте около 50 лет, в среднем больные живут до 65 лет, то есть 15 лет в состоянии болезни
Генетический тест может выявить болезнь при рождении и человек будет жить с осознанием болезни всю жизнь, без ее продления (то есть 65 лет в состоянии болезни)
До 95% пациентов из группы риска не проводят скрининг
Скрининг увеличивает риск суицидов
Walker FO (2007). "Huntington's disease". Lancet 369(9557): 221

Смещение от выявления медленноразвивающихся случаев
Эффект скрининга может быть обусловлен выявлением медленноразвивающихся (с большей продолжительностью жизни) случаев заболеваний
Меньшая вероятность обнаружения быстроразвивающихся случаев

Смещение от диагностики ранних форм, которые никогда не разовьются в болезнь
Скрининг может выявить заболевание, которое никогда не проявится к жизни («многие умирают с раком простаты, но не из-за него»)
Выявление медленнотекущих заболеваний или заболеваний на стадиях, когда возможен регресс
Наиболее яркие примеры: скрининг на рак простаты, рак молочной железы, рак легких

Виды прогрессирования онкологических заболеваний
Basic Epidemiology. R.bonita, R. Beaglehole, T.Kjellstrom. 2nd Edition. WHO, 2006

Оценка эффективности скрининга (критерии Вильсона-Джаннера)
Состояние, на которое нацелена программа, должно быть важной проблемой здоровья
Развитие болезни (состояния) должно быть хорошо изученным
У состояния должна быть выявляемая ранняя стадия
Должен быть доступен диагностический тест для выявления ранней стадии болезни
Тест для выявления ранней стадии должен быть приемлемым
Должны быть определены интервалы между повторными обследованиями
Должны быть обеспечены дополнительные диагностические и лечебные вмешательства, потребность в которых возникает в результате скрининга
Физический и психологический вред должны быть меньше, чем польза от программы
Стоимость программы в отношении к ее полезности должна быть не выше, чем у прочих медицинских вмешательствах

Различия избыточной диагностики и ложноположительных результатов

Недостатки скрининга
Обследование значительной части здоровых людей
Побочные эффекта самого скрининга (стресс, воздействие радиации, химических веществ, забор крови и др.)
Стресс и беспокойство при ложноположительных случаях
Дополнительные обследования при ложноположительных случаях
Стресс и беспокойство от осознания факта болезни, без влияния на результат болезни
У больных с ложноположительными результатами формируется ложное чувство безопасности, что может отсрочить постановку диагноза

Оценка эффективности скрининга
Относительный риск или снижение относительного риска
Увеличение ожидаемой продолжительности жизни
Затраты на 1 выявленный случай заболевания
Затраты на 1 спасенную жизнь
Дополнительные годы жизни с поправкой на качество (QALY)
Число больных, которых надо обследовать, для выявления 1 случая заболевания (NNS)
Gates TJ. Screening for cancer: evaluating the evidence. Am Fam Physician. 2001 Feb 1;63(3):513-22.

Рандомизированное контролируемое исследование – «золотой стандарт» оценки эффективности скрининга

Скрининг в России
Неонатальный скрининг (на фенилкетонурию, врожденный гипотиреоз, галактоземию, адреногенитальный синдром, муковисцидоз) (приказ МЗиСР №185 от 22.03.06.)
Аудиологический скрининг детей первого года жизни
Дополнительная диспансеризация работающего населения (приказ МЗиСР №55н от 04.02.10.)
Дополнительная диспансеризация ветеранов ВОВ (приказ МЗиСР №571 от 05.08.09.)
Диспансеризация госпитализированных детей-сирот и детей, находящихся в трудной жизненной ситуации (приказ МЗиСР №240н от 15.04.10.)

Диспансеризация работающего населения
осмотр врачами-специалистами: терапевтом (врачом-терапевтом участковым, врачом общей практики (семейным врачом)), акушером-гинекологом, хирургом, неврологом, офтальмологом;
лабораторные и функциональные исследования:
клинический анализ крови;
биохимический анализ крови:
- общий белок,
- холестерин,
- липопротеиды низкой плотности сыворотки крови,
- триглицериды сыворотки крови,
- креатинин,
- мочевая кислота,
- билирубин,
- амилаза,
- сахар крови;
клинический анализ мочи;
онкомаркер специфический СА-125 (женщинам после 45 лет);
онкомаркер специфический PSA (мужчинам после 45 лет);
электрокардиография;
флюорография;
маммография (женщинам после 40 лет),
цитологическое исследование мазка из цервикального канала.

Смертность от рака груди у женщин, прошедших и не прошедших скрининг с использованием маммографии
Gøtzsche PC, Nielsen M. Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art. No.: CD001877. DOI: 10.1002/14651858.CD001877.pub3.

Гипердиагностика при маммографии
Скрининг также приводит к гипердиагностике и необоснованному лечению – увеличение относительного риска на 30%, абсолютный риск гипердиагностики равен 0,5%.
На каждые 2000 женщин, прошедших скрининг ежегодно на протяжении 20 лет, жизнь 1 удлиниться. У 10 женщин будет ложно диагностирован рак, они получат ненужное лечение.
Gøtzsche PC, Nielsen M. Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art. No.: CD001877. DOI: 10.1002/14651858.CD001877.pub3.

Гипердиагностика и избыточное лечение при маммографии
Gøtzsche PC, Nielsen M. Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art. No.: CD001877. DOI: 10.1002/14651858.CD001877.pub3.

Скрининг на рак груди с использованием самообследования
Систематический обзор, 2 исследования, 388535 женщин.
Не выявлено различий по уровню смертности от рака груди по сравнению с отсутствием скрининга: относительный риск 1,05; 95% доверительный интервал 0,90 до 1,24.
В группе скрининга биопсия бралась с два раза чаще (3406 против 1856).
JP Kösters, PC Gøtzsche. Regular self-examination or clinical examination for early detection of breast cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. Art. No.: CD003373. DOI: 10.1002/14651858.CD003373.

Скрининг на рак предстательной железы
Простат-специфический антиген
Пальцевое ректальное исследование
Систематический обзор (2 исследования, 55512 человек, 11 и 13 лет наблюдения) не выявил влияния на смертность от рака: относительный риск 1,01, 95% доверительный интервал: 0,80-1,29. Качество жизни, общая смертность, стоимость-эффективность в исследованиях не оценивались.
D Ilic, D O'Connor, S Green, T Wilt. Screening for prostate cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD004720.pub2. DOI: 10.1002/14651858.CD004720.pub2.

Выявление рака и смерть при скрининге

Проспективное, рандомизированное контролируемое исследование скрининга на рак простаты с помощью определения уровня простат-специфического антигена
182 000 мужчин, от 50 до 74 лет, в 7 европейских странах, скриринг с периодичностью 4 года, анализ проводился в группе (162 243 чел.) в возрасте 55-69 лет, комплаентность в группе скрининга – 82%, средний срок наблюдения – 8 лет
Частота рака составила 8,2% в группе скрининга и 4,8% в контрольной группе
Относительный риск смерти от рака простаты – 0,80 (95% ДИ 0,65-0,98)
1410 должны подвергнуться скринингу и 48 получить лечение для предотвращения 1 смерти от рака простаты
Гипердиагностика в группе скриринга – около 50%
NEJM, 2009;360:1320-8.

Проспективное, рандомизированное контролируемое исследование скрининга на рак простаты с помощью определения уровня простат-специфического антигена и пальцевого ректального обследования
76 693 мужчин в США, ежегодный ПСА-тест (6 лет) и ректальное обследование (4 года), комплаентность 85% для ПСА-теста и 86% для ректального обследования, наблюдение в течение 7 лет
Относительный риск рака составил 1,22 (95% ДИ 1,16-1,29), относительный риск смерти от рака простаты – 1,13 (95% ДИ 0,75-1,7)
N Engl J Med 2009;360:1310-9.