Системная биология – сети

разные сети
белок-белковые взаимодействия
регуляторные сети (фактор-ген)
метаболические

свойства сетей
N = количество вершин
распределение степеней вершин
P(k) = вероятность того, что у случайно взятой вершины будет k ребер
средняя длина пути между вершинами L

случайная сеть
пуассоновское распределение
P(k) = exp(-λ) λk / k!
Теорема Эрдеша-Реньи: фазовый переход – возникновение гигантской компоненты
средняя длина пути ~ log N

scale-free network
P(k) ~ k–γ
γ>3 – ничего особенного
2<γ<3 – hubs, иерархия
γ=2 большой hub, соединенный с большой долей вершин
При γ<3 удаление случайной вершины не разрушает сеть, удаление hub’а – разрушает
средняя длина пути (при 2<γ<3) ~ log log N

Random and scale-free P(k)
(linear and log scales)

Коэффи-циент класте-ризации
Мера связи между соседями данной вершины

примеры
белок-белковые взаимодействия
синтетические летали
регуляция транскрипции
метаболические сети

Yeast protein interaction network
Data from the high-throughput two-hybrid experiment (T. Ito, et al. PNAS (2001) )
The full set containing 4549 interactions among 3278 yeast proteins
87% nodes in the largest component
The highest connected protein interacts with 285 others!
Figure shows only nuclear proteins

Гигантская компонента в графе белок-белковых взаимодействий в дрожжах
Красный – летальная мутация
Оранжевый – медленный рост
Желтый – неизвестно
Зеленый – нелетальная мутация

Белок-белковые взаимодействия в дрожжах: P(k) и размеры связных компонент

Synthetic lethals in yeast

Rank vs. degree for metabolites and reactions in Helicobacter pylori

Transcription regulatory
network in baker’s yeast
Downloaded from the
YPD database: 1276 regulations among 682 proteins by 125 transcription factors (10 regulated genes per TF)
Part of a bigger genetic regulatory network of 1772 regulations among 908 proteins
Positive to negative ratio 3:1
Broader distribution of out-degrees (up to 72) and more narrow of in-degrees
(up to 21)

регуляция транскрипции (дрожжи, ChIP-chip)
A: in-degree (относительно регулируемых генов): гистограмма (в полулогарифмических координатах) количества промоторов с заданным числом регуляторов– экспоненциальное распределение (у большинства генов мало регуляторов). Пустые кружки – случайный граф
В: out-degree (относительно факторов): гистограмма количества факторов, связывающих заданное количество промоторов – scale-free

Transcription regulatory
network in Homo Sapiens
Data courtesy of Ariadne Genomics obtained from the literature search: 1449 regulations among 689 proteins
Positive to negative ratio is 3:1 (again!)
Broader distribution of out-degrees
(up to 95) and more narrow of in-degrees (up to 40)

Transcription regulatory
network in E. coli
Data (courtesy of Uri Alon) was curated from the Regulon database: 606 interactions between 424 operons (by 116 TFs)
Positive to negative ratio is 3:2 (different from eukaryots!)
Broader distribution of out-degrees
(up to 85) and more narrow of in-degrees (only up to 6 !)

зависимость физиологических и геномных свойств от топологии
дрожжи:
~10% genes with <5 links are essential
>60% genes with >15 links are essential
гены с большим числом связей
с большей вероятностью имеют ортологов в многоклеточных эукариотах
ближе к ортологам из C. elegans

party hubs и date hubs
Бимодальное распределение корреляций уровня экспрессии
Красный: hubs
Голубой: non-hubs
Черный: случайный граф
Party hubs: сам и соседи ко-экспрессируются (комплексы)
Date hub: нет корреляции в уровнях экспрессии (сигнальные пути)

Устойчивость к атаке
(распадение гигантской компоненты)
основа сети
– party hubs
Красный: атака на party hubs
Коричневый: атака на все хабы
Голубой: атака на date hubs
Зеленый: атака на случайные белки

мотивы
клики
много в графах белок-белковых взаимодействий (масс-спек. анализ комплексов – по определению)
подграфы фиксированной структуры, встречающиеся существенно чаще, чем в случайном графе (с теми же свойствами)

Регуляторный каскад
R – транскрипционная регуляция
Х – ко-экспрессия

R – транскрипционная регуляция
Р – белок-белковое взаимодействие
Н – гомология

Субъединицы факторов транскрипции
R – транскрипционная регуляция
Р – белок-белковое взаимодействие
Н – гомология

R – транскрипционная регуляция
Р – белок-белковое взаимодействие
Х – ко-экспрессия
Н – гомология

Регулоны
R – транскрипционная регуляция
Р – белок-белковое взаимодействие
Х – ко-экспрессия
Н – гомология

Р – белок-белковое взаимодействие
Х – ко-экспрессия

Ко-экспрессия в комплексах
Р – белок-белковое взаимодействие
Х – ко-экспрессия

S – синтетические летали (слабость)
Н – гомология

Взаимозаменяемость паралогов (?)
S – синтетические летали (слабость)
Н – гомология

Компенсаторные комплексы (?)
S – синтетические летали (слабость)
Н – гомология
Р – белок-белковое взаимодействие
Х – ко-экспрессия

Четверные мотивы: взаимозаменяемость

Почти все “bi-fan” мотивы связаны друг с другом
Регуляция транскрипции в E.coli

эволюция
rich get richer
дупликации
случайные рождения/исчезновение ребер