Основные положения современной генетики

Фундаментальными свойствами живой природы, отличающими ее от неживой материи, являются способность к размножению и наследственность

Наследственность, обеспечивающая преемственность между поколениями, заключается в том, что особи любого вида рождают только себе подобных и их потомки, в среднем, более похожи на своих родственников, чем на других представителей того же вида

При этом каждый вид характеризуется определенным уровнем изменчивости,
и даже братья и сестры никогда не являются точными копиями друг друга и своих родителей

При этом каждый вид характеризуется определенным уровнем изменчивости,
и даже братья и сестры никогда не являются точными копиями друг друга и своих родителей

Генетика – это наука
о наследственности и изменчивости.
Генетические исследования можно проводить на всех уровнях организации жизни от межвидового до молекулярного

Генетика популяций занимается изучением частот мутаций и генотипов в различных популяциях, а также факторов, влияющих на их динамику

Предметом генетики развития является генетический контроль эмбриогенеза, начиная с проэмбриональных стадий созревания половых клеток до завершения дифференцировки различных тканей и органов

Цитогенетика занимается изучением структуры и морфологии отдельных хромосом и их наборов в клетках, а также построением цитогенетических карт различных элементов генома

Биохимическая генетика исследует связи между генами и органическими соединениями, присутствующими в живых организмах

Целью молекулярной генетики является исследование материальной природы генов и генома в целом, а также тех процессов, которые происходят с нуклеиновыми кислотами в клетках

Как любая другая биологическая наука генетика состоит из общих и частных разделов. В частных разделах генетики исследуются особенности проявления общих закономерностей у разных видов организмов

Среди них ведущее положение занимает генетика человека, которая включает такие же разделы, как и общая генетика.
Те ее направления, которые посвящены патологии человека, являются предметом
медицинской генетики

Те разделы медицинской генетики, которые используются в клинической практике или имеют потенциальное значение для такого использования называются
клинической генетикой

Основными методами изучения наследования признаков у экспериментальных объектов является гибридологический анализ - система скрещиваний, позволяющая получать и анализировать гибриды - а у человека – генеалогический анализ или анализ родословных

Основными методами изучения наследования признаков у экспериментальных объектов является гибридологический анализ - система скрещиваний, позволяющая получать и анализировать гибриды - а у человека – генеалогический анализ или анализ родословных

Основополагающие законы наследования были открыты во второй половине XIX века Грегором Менделем и описаны в его знаменитой работе «Опыты над растительными гибридами», вышедшей в 1865 г

Анализируя результаты скрещивания различных сортов гороха, различающихся по форме или окраске семян и цветков Мендель высказал гипотезу о существовании двух дискретных наследственных факторов, ответственных за каждый из исследуемых признаков

Один из этих факторов, названный Менделем доминантным (А) способен подавлять проявление
другого фактора –
рецессивного (а).
Только один из этих факторов с равной вероятностью попадает в гаметы

В результате случайного оплодотворения образуются растения трех типов:
АА, Аа и аа в соотношении
1:2:1

Поскольку рецессивный фактор не проявляется в присутствии доминантного, то в потомстве от скрещивания двух гибридных растений будут появляться растения, как с доминантным, так и с рецессивным признаком в соотношении 3:1

Решетка Пеннета для моногибридного скрещивания

Почти через 40 лет В. Иогансен предложил назвать постулированные Менделем наследственные факторы генами,
совокупность генов –
генотипом,
а совокупность признаков организма –
фенотипом

Варианты наследственных факторов
или альтернативные состояния генов (А, а) носят названия
аллелей Аллели влияют на характер развития признаков,
что и служит основой для фенотипической изменчивости

Генотип может быть гомозиготным
при наличии двух одинаковых аллелей
(АА или аа) или гетерозиготным,
если аллели разные
(Аа)

Схема моногибридного скрещивания

Если фенотипическая изменчивость не выходит за пределы нормы, то аллели называют нормальными.
Аллели, частоты которых в популяции превышают определенный уровень, называют полиморфными или полиморфизмами

Аллели, приводящие к патологическому развитию признака, называют мутантными аллелями или мутациями

Сочетания нормальных и мутантных аллелей всех генов человека определяют его индивидуальную наследственную конституцию. Таким образом, люди отличаются между собой не по наборам генов, а по их состояниям, то есть по наследственной конституции

Анализ родословных человека дает нам возможность судить о том, является признак наследственным и подчиняется ли он
законам Менделя

Ключевая роль при делении клеток принадлежит
хромосомам
– таким структурам в ядрах клеток, которые на стадии метафазы митоза и мейоза отчетливо видны при световой микроскопии и использовании специфических методов окрашивания

В каждой хромосоме есть важный функциональный участок, который называется центромерой. Центромера разделяет хромосому на два плеча: короткое (p) и длинное (q). Конечные участки хромосом – теломеры – обеспечивают их структурную целостность

На синтетической стадии S клеточного цикла происходит удвоение каждой хромосомы с образованием двух сестринских хроматид, соединенных между собой одной центромерой

Окрашивающимся веществом хромосом является хроматин. Различные участки хромосом имеют неоднородную окраску. Более светлые районы хромосом называются эухроматином, а темные – гетерохроматином

В соматических клетках каждая хромосома представлена двумя копиями, то есть
диплоидным набором В половых клетках набор
хромосом одинарный или
гаплоидный
Это обеспечивается за счет особой формы деления половых клеток – мейоза

Набор хромосом и их морфология являются видовыми признаками.
У человека 46 хромосом, состоящих из 23 пар.
22 из них – аутосомы и 1 пара – половые хромосомы – X и Y. Нормальный кариотип женщины (46, XX), а мужчины - (46, XY)

Методы дифференциального окрашивания хромосом позволяют идентифицировать не только каждую хромосому, но и отдельные районы хромосом, последовательно пронумерованные от центромеры к теломере, а также сегменты внутри районов

В процессе мейоза происходит обмен между участками гомологичных хромосом – кроссинговер или гомологичная рекомбинация. В результате появляются гаметы, в которых хромосомы составлены из фрагментов родительских хромосом и могут иметь необычные сочетания аллелей разных генов

В начале XX века было высказано предположение о локализации генов в хромосомах, так как их поведение соответствует поведению постулированных Менделем наследственных факторов

В дальнейшем были получены прямые доказательства линейного расположения генов в хромосомах, причем мерой генетического расстояния служит вероятность рекомбинации между генами, измеряемая в сантиморганах (сМ)

Два гена одной хромосомы расположены друг от друга на расстоянии 1сМ, если вероятность рекомбинации между ними в процессе мейоза составляет 1%

В результате развития хромосомной теории наследственности, основоположником которой является Томас Морган, появилось представление о гене,
как о хромосомном локусе,
единице функции, рекомбинации и мутации

Хромосомы всех исследованных видов состоят из молекул ДНК и белков, большая часть из которых– до 80% – относится к специфическому классу гистонов

В середине 40-х годов были получены доказательства того, что именно
ДНК
являются носителями генов или веществом наследственности

Определение пространственной организации ДНК явилось самым ярким открытием ХХ века.
В 1953 г. Уотсон и Крик предложили модель, в соответствии с которой ДНК состоит из двух полимерных цепей, образующих форму двойной спирали

В основании каждой из полимерных цепей лежат последовательности из одинаковых сахаров –дезоксирибозы – соединенных между собой остатками фосфорной кислоты или фосфодиэфирной связью

Каждый сахар, в свою очередь, соединен гликозидной связью с одним из четырех азотистых оснований: двух пуринов – аденина (A) и гуанина (G), и двух пиримидинов – цитозина (C) и тимина (T)

Азотистое основание, сахар и остаток фосфорной кислоты вместе составляют нуклеотид.
Таким образом, цепь ДНК представляет собой последовательность нуклеотидов

Структура нуклеотида

Две цепи ДНК удерживаются вместе за счет водородных связей между нуклеотидами. Аденин связывается с тимином, а гуанин с цитозином.
Это правило –
A-T, G-C
называется
правилом комплементарности

Длина молекул ДНК измеряется в нуклеотидах или в парах оснований (п.о.).
Суммарная длина молекулы ДНК человека составляет
3,2 миллиарда п.о.

Основная масса ДНК находится
в ядрах клеток
в составе хромосом в суперскрученном состоянии за счет взаимодействия с гистонами.
Около 1% ДНК находится
в митохондриях

Хромосомы – это форма упаковки ДНК в клетке.
В процессе клеточного цикла длина хромосом меняется в 10 000 раз. В метафазе митоза хромосомы максимально спирализованы и располагаются в плоскости экватора клетки

Плотная упаковка хромосомы обеспечивается за счет образования хроматина.
На этой основе формируются три универсальных уровня пространственной организации хроматина: нуклеосомный, нуклеомерный и хромомерный

Четыре пары гистонов образуют нуклеосому – основную структурную единицу хроматина, которая связывает ДНК длиной в 147 нуклеотидов.
Затем нуклеосомы организуются в нуклеомеры и хромомеры, составляющие хроматиновые волокна

Три свойства отличают ДНК от всех других биологических молекул. Это способность к самовоспроизводству (репликация), кодирующая способность и изменчивость. ДНК называют
энциклопедией жизни,
так как они определяют фундаментальные свойства жизни

Большинство генов человека кодируют белки, точнее полипептидные цепи.
При экспрессии генов в клетке происходит направленный перенос генетической информации: ДНК – РНК – белок.

Первым шагом на пути перехода от гена к полипептидной цепи является транскрипция –
синтез с помощью фермента РНК-полимеразы молекул преРНК, комплементарных генам

Серия модификаций превращает преРНК в информационную или матричную РНК – мРНК.
При этом происходят изменения на концах молекулы, обеспечивающие стабилизацию мРНК

Главной смысловой модификацией при процессинге мРНК является сплайсинг,
то есть избирательное вырезание интронов и сшивка экзонов с образованием мРНК

Сплайсинг

Поскольку интроны, в среднем, значительно длиннее экзонов, молекулы мРНК могут быть в десятки раз короче молекул преРНК

Зрелая мРНК переходит в цитоплазму клетки и транслируется.
Трансляция – это синтез полипептидной цепи по молекуле мРНК. Трансляция происходит на рибосомах с помощью транспортных РНК (тРНК)

Структура тРНК

Разные типы тРНК транспортируют разные аминокислоты в зависимости от структуры антикодона – последовательности из трех нуклеотидов, которая определяет специфичность присоединяемой аминокислоты

В месте контакта мРНК с рибосомой, располагается кодирующий триплет или кодон.
Рибосома продвигается по мРНК постепенно – «шажками», продвигая мРНК сквозь себя ровно на один триплет

Таким образом, происходит специфический отбор аминокислот и их сшивка на рибосоме с образованием полипептидной цепи. Окончание синтеза кодируется любым из трех стоп- или нонсенс-кодонов

Итак, мРНК – это последовательность нуклеотидов,
полипептидная цепь – это последовательность аминокислот. По какому правилу происходит этот переход? Как называется этот центральный закон жизни?

Это генетический код – соответствие последовательности из трех нуклеотидов в мРНК (кодона) определенной аминокислоте
в полипептидной цепи, а значит и в белке

Триплетность и коллинеарность генетического кода

Свойства генетического кода
Триплетность – три нуклеотида соответствуют одной аминокислоте
Линейность – определяется линейным расположением кодонов в мРНК
Неперекрываемость – каждый нуклеотид входит в состав своего кодона
Вырожденность – способность кодировать одну аминокислоту несколькими вариантами триплетов
Универсальность - генетический код одинаков для всего живого на Земле

Универсальность генетического кода является бесспорным доказательством родственности всего живого на Земле

Конечными продуктами примерно четверти генов человека являются не белки, а рибонуклеиновые кислоты, которые не транслируются и, возможно, участвуют в регуляции работы других генов

В результате развития молекулярной теории наследственности появилось представление о гене,
как о транскрибируемом участке молекулы ДНК.
Аллели являются вариантами нуклеотидной последовательности гена

В основе хранения и наследственной передачи генетической информации лежит
матричный принцип

К матричным процессам наряду с транскрипцией и рекомбинацией относятся репликация, которая осуществляется с помощью фермента ДНК-полимеразы, а также репарация – исправление ошибок, возникающих при репликации ДНК

Причиной развития наследственных болезней является присутствие в половых клетках родителей патологических мутаций, которые могут затрагивать хромосомы или отдельные гены. В соответствии с этим выделяют хромосомные и генные болезни

Моногеннными называются болезни, обусловленные присутствием мутаций в одном гене. Число нозологических форм моногенных заболеваний достигает 5000

Моногенные заболевания классифицируют по типам наследования, которые в большинстве случаев соответствуют законам Менделя

Наследование моногенных заболеваний зависит от характера доминирования и нахождения гена в аутосоме или в половой хромосоме.
В соответствии с этим выделяют аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленный с полом
типы наследования

Суммарная частота наследственных заболеваний достигает 1,5%, из них на долю хромосомных болезней приходится 0,5% и на долю моногенных – до 1%

Суммарная частота наследственных опухолевых синдромов, которые с формально-генетической точки зрения относятся к аутосомно-доминантным заболеваниям, составляет около 1%

Единственным клиническим проявлением наследственных опухолевых синдромов является повышенная вероятность возникновения онкологических заболеваний, которая с возрастом может достигать 80-100%

В дифференцированных клетках одновременно экспрессируются не более 20% генов.
Наборы экспрессирующихся генов в дифференцированных клетках различны, что и определяет их специфику

Некоторые гены работают во всех типах клеток, обеспечивая энергетику, дыхание и другие жизненно важные процессы.
Это – гены «домашнего хозяйства». Однако большинство генов – тканеспецифические. Они экспрессируются только в определенных тканях в определенный момент их онтогенеза

Биохимические и молекулярные процессы, участвующие в контроле развития хорошо изучены. Однако до сих пор нет ответа на вопрос, как из одной оплодотворенной яйцеклетки образуется более 200 гистологических типов клеток, составляющих наш организм

Все клетки организма можно разделить на три группы – соматические, зародышевые
и стволовые, найденные во многих тканях человека.
В зависимости от внешних сигналов стволовые клетки могут дифференцироваться в различные специализированные типы клеток

Дифференцировка не сопровождается утратой генетического материала. Меняется лишь характер экспрессии генов. Дифференцированные клетки теряют тотипатентность, то есть способность давать начало любым другим типам клеток

В детерминации развития ведущая роль принадлежит цитоплазме. В ооците экспрессируются все гены, и в ооплазме накапливаются материнские белки и мРНК, которые и управляют первыми этапами дробления зародыша –материнский эффект ооплазмы

Дальнейшая дифференцировка и морфогенез осуществляется под контролем
транскрипционных факторов – секреторных молекул, способных взаимодействовать с регуляторными участками других генов, так называемой
«генной» сети

Транскрипционные факторы образуют концентрационные градиенты, которые, в свою очередь, включают и выключают каскады других генов. Затем этот процесс повторяется в более узких масштабах. В результате в каждом сегменте тела складывается своя характерная комбинация активных генов

Тело взрослого организма формируется как
"лоскутное одеяло".
В каждом лоскуте экспрессируется определенный набор генов

Ядра дифференцированных клеток не утрачивают тотипатентности и, будучи трансплантированы в безъядерную зиготу, способны инициировать развитие, что убедительно показано в опытах по клонированию животных

В 1997 г. появилось сенсационное сообщение о получении клонального животного – овечки Долли

В этих экспериментах, выполненных под руководством Яна Вильмута, донорские ядра из клеток молочной железы овцы трансплантировали в ее же ооциты.
Из 277 ооцитов, подвергшихся трансплантации, родилась только одна Долли

Схема опытов Яна Вильмута

В настоящее время работы в области репродуктивного клонирования человека, то есть получения нового организма из соматической клетки реципиента, считаются недопустимыми. Это связано с большим количеством этических и правовых проблем

Более перспективным представляется
терапевтическое клонирование, то есть выращивание из стволовых клеток специализированных тканей. При этом может быть снята одна из самых серьёзных проблем трансплантологии– отторжение пересаженных тканей