Синтез и реакции пиридазина

Положение пиридазина.
Диазины формально можно рассматривать как гетероциклические соединения, образующиеся из бензола или нафталина путем замещения двух углеродных атомов (точнее СН-групп) атомами азота.
Пиридазины не встречаются в природе и имеют небольшое практическое значение; например, гидразид малеиновой кислоты (4) применяется как избирательный ингибитор роста растений.

Методы синтеза пиридазинов.
Большая часть синтезов пиридазинового кольца основана на присоединении гидразина и его производных к углеродной цепочке с соответствующими заместителями в положениях 1,4.
Конденсация производных гидразина с 1,4-диацилэтиленами, производными малеинового ангидрида, 4-альдегидо или 4-кетокислотами, бутенолидами, 2-бром или 2-гидрокси-1,4-дикарбонильными соединениями, а также производными дигидрофурана приводят к образованию пиридазиновых колец.

Синтез с малеиновым ангидридом.
Главное преимущество синтезов малеиновым ангидридом или 1,4-диацетиленами состоит в том, что продукт не требует дальнейшего окисления, хотя первый путь может привести к получению различных побочных продуктов (в т.ч. линейных производных N-аминомалеинимидов) .

Синтез из 1,4-дкетонов.
1,4-Дикетоны реагируют с гидразином и его производными, образуя 1,4- или 4,5-дигидропиридазины, часто неустойчивые и быстро окисляющиеся или диспропорционирующиеся при перегонке в соответствующие пиридазины.

Получение из кето- и альдегидокислот.
1,4-Кето или -альдегидокислоты также легко конденсируются с гидразином и его производными, давая дигидропиридазины, которые можно окислить бромом в уксусной кислоте в соответствующие пиридазиноны.

Удобным методом синтеза 3(2H)-пиридазинонов служит реакция α-дикетонов с производными гидразина в присутствии сложного эфира, содержащего активную метиленовую группу.
Для построения пиридазинового цикла часто применяют еще два метода, и оба они основаны на реакция [4+2]-циклоприсоединения. Так, при взаимодействии бутадиена и его производных с азодикарбоновым эфиром образуется тетрагидропиридазины, которые после карбиксилирования можно окислять в соответствующие пиридазины.

Другой вариант-это реакции циклоприсоединения тетразинов к ацетиленам или олефинам, что соответственно приводит к образованию пиридазинов или дигидропиридазинов. Если олефин содержит заместитель X, легко отщепляемый в виде HX, реакция непосредственно дает производные пиридазина. Реакция с богатыми электронами олефинами идет чрезвычайно легко; глубокая красная окраска тетразина пропадает сразу же, и одновременно выделяется азот.

Химические свойства пиридазинов.
Пиридазин является более слабым основанием (pKB=2,33), чем пиридин (pKB=5,23), вследствие электроноакцепторного влияния второго атома азота. Обычно протонируется только один атом азота молекулы пиридазина, второй атом азота может протонироваться только в концентрированных растворах кислот.
В реакции электрофильного замещения пиридазин вступает с большим трудом, в реакции нитрования, сульфирования, галогенирования и ацилирования практически не вступает. С алкилгалогенидами образует соответствующие N-соли.
В большинстве случаев нуклеофильного замещения диазинов входящая группа вытесняет не водород, а какой-либо из заместителей кольца, чаще всего атом галогена. Это объясняется доступностью галогендиазинов из соответствующих оксодиазинов, которые с в свою очередь легко получить прямым синтезом. Реакционная способность атомов галогена, связанных с кольцом диазина, в значительной степени зависит от природы галогена, положения в кольце, о нуклеофила и вляния других заместителей.

Атомы галогена в дигалогензамещенных диазинах, как правило сильно различаются по подвижности, и легче всго реагирует галоген в пара-положении к атому азота. Галогены в орто-положении к кольцевому атому азота еще сохраняют реакционную способность, но замещаются в более жестких условиях.
Из 3,4,6-трихлорпиридазина и метанольного раствора метилата натрия при 25°С с хорошим выходом получают 4-метокси-3,6-дихлорпиразин.
3,6-дихлорпиридазин дает с горячим водным раствором NaOH 6-хлорпиридазинон-3(2H), но второй атом хлора очень устойчив к замещению. Если оба галогена находятся в одинаковом окружении, легкость замещения определяет эффект других заместителей, что показал пример амонолиза 4-метил-3,6-дихлорпиридазина в смесь веществ (45) и (46) с большим перевесом первого из них.

Гомолитическое ароматическое замещение диазинов встречается редко, и сведений об относительной реакционной способности отдельных положений диазиновых колец почти нет. По видимому, наиболее активны положения α и γ к кольцевым атомам азота. При фенилировании пиридазина фенильными радикалами, генерированными термическим разложением N-нитрозоацетанилида, с низким выходом получен 4-фенилпиридазин.
Как следствие индуктивного и резонансного эффектов атома азота протоны α- или γ-метильного углеродного атома имеют относительно кислый характер и легко удаляются при действии сильных оснований. Образующиеся карбанионы вступают в типичные реакции конденсации и алкилирования. 4-метилпиридазин легко конденсируется с хлоралем в присутствии пиридина, давая: