Антибиотики

Антибиотики (антибактериальные препараты = АБП) – это вещества микробного происхождения, а также их полусинтетические и синтетические аналоги, способные избирательно подавлять рост или вызывать гибель патогенных микроорганизмов (бактерий, грибов, простейших и клеток некоторых опухолей) в организме больного.

Основа терапевтического действия АБП – подавление возбудителя болезни в результате воздействия на клеточные структуры и метаболические процессы микроорганизмов.
Высокая специфичность АБП и их отличие от антисептиков определяются мишенями действия.

Основной недостаток АБП – формирование у микроорганизмов устойчивости к их воздействию:
Модификация мишени действия АБП, что приводит к невозможности связываться с антибиотиком.
Инактивация АБП в результате ферментативного разрушения или модификации.
Активное выведение АБП из микробной клетки транспортными белками микроорганизмов.
Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки.
Формирование метаболического «шунта» - замена ключевого фермента.

Природная резистентность – сохранение бактериями данного вида жизнеспособности в присутствии АБП в концентрациях, реально достижимых в организме человека.
Это постоянный видовой признак, который легко прогнозируется.

Приобретенная резистентность
Свойство отдельных штаммов данного вида бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях АБП, которые подавляют основную часть микробной популяции.
Прогнозировать наличие приобретенной резистентности к тем или иным АБП у конкретного штамма невозможно
Выявление приобретенной резистентности является непосредственной целью исследования антибиотикочувствительности бактерий.

Бета – лактамные антибиотики
Характеризуются наличием бета -лактамного кольца в химической структуре и общим механизмом действия.
Они подавляют синтез одного из основных компонентов транс- и карбоксипептидаз (пенициллинсвязывающих белков).

Основные механизмы устойчивости к бета-лактамам
Продукция микроорганизма гидролитических ферментов (бета-лактамаз)
Изменение структуры чувствительности мишени действия препаратов
Нарушение проницаемости внешней мембраны бактериальной клетки
Активное выведение антибиотиков

Природные пенициллины (бензилпенициллин)
Активны в отношении гр+ и некоторых гр- бактерий со сложными питательными потребностями
Чувствительны к действию бета-лактамаз гр+ и гр- бактерий

Метициллин и изоксалилпенициллины (оксациллин)
Активны в отношении гр+ микроорганизмов
Устойчивы к действию пенициллиназ гр+бактерий

Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин)
Активны в отношении гр+, а также Haemophilus spp, Neissseria spp, E.coli, Proteus spp.

Карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин)
Активны в отношении гр+ и гр- бактерий, включая большинство представителей Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa

Уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин)
Происхождение природное или полусинтетическое.
Спектр действия – гр+ и гр- бактерии, возбудители кишечных инфекций, клостридии и неспороообразующие анаэробы
Активны в отношении синегнойной палочки
Госпитальные штаммы обладают резистентностью

Ингибитор – защищенные пенициллины (амоксициллин/клавулановая кислота, ампициллин/сульбактам
Комбинированные препараты антибиотиков и ингибиторов β-лактамаз, что позволяет преодолевать инактивацию химиопрепаратов ферментами бактерий.

Цефалоспориновые антибиотики
Делят на I, II, III, IV поколения.
Активны в отношении широкого круга гр+ (исключение – энтерококки) и гр- бактерий.

Первое поколение (цефалозолин, цефалексин, цефадроксил)
Спектр антимикробной активности обусловлен устойчивостью к гидролитическому действию стафилококковых β-лактамаз и чувствительностью к ним гр- бактерий. Высоко активны в отношении стрептококков, коринебактерий, пенициллиназопродуцирующих стафилококков, кишечной палочки, трепонем и клостридий.
Недостатком является отсутствие антимикробной активности против целого ряда гр – возбудителей (серраций, провиденций, морганелл, цитробактеров, бактероидов), плохое проникновение через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры, а также в ткани предстательной железы.

Второе поколение (цефамандол, цефаклор, цефуроксим) и подгруппа цефамицинов
Более активны в отношении гр – бактерий (Eschrichia coli, Klebsiella spp, Proteus spp, Shigella spp, Salmonella spp, Haemophilus spp, Neisseria spp.
Характерная особенность – выраженная активность в отношении неспорообразующих анаэробов, особенно Bacteroides fragilis.

Третье поколение (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим)
Хорошо проходят через гематоэнцефалический барьер. Устойчивы к плазмидным β- лактамазам стафилококков, β-лактамазам широкого спектра гр- бактерий, хромосомным β-лактамазам класса А. Основное показание – тяжелые гнойно-септические осложнения, вызванные полирезистентными гр-бактериями. Слабо действуют на неспорообразующие анаэробы. При длительном применении угнетают нормальную микрофлору организма и с целью своевременной профилактики вторичной инфекции требуют контроля колонизационной резистентности.

Четвертое поколение (цефепим, цефниром)
Относительно устойчивы к гидролизу хромосомными β-лактамазами класса С, плазмидными β-лактамазами расширенного спектра. У них более выражена способность проникать через клеточную стенку гр- бактерий. Высоко активны в отношении стрептококков, стафилококков (за исключением оксациллинрезистентных штаммов), энтеробактерий, псевдомонад. Умеренно активны в отношении энтерококков.

Монобактамы (азтреонам)
Синтетический антибиотик, обладающий бактерицидной активностью в отношении гр – аэробных возбудителей: семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp, Neisseria spp. Резистентны к большинству микробных β-лактамаз. К недостаткам относят перекрестную резистентность с аминогликозидами, слабую активность в отношении многих анаэробов.

Карбапенемы (имипенем, меропенем)
Спектр действия распространяется практически на всех основных возбудителей гнойно-септических инфекций, включая пенициллинрезистентные стафилококки и стрептококки. Активны в отношении возбудителей анаэробной инфекции.
Недостатком является слабая активность в отношении микроорганизмов рода Proteus, Serratia, Haemophilus. Показания к применению – тяжелые госпитальные инфекции различной локализации, вызванные мультирезистентными штаммами возбудителей.

Аминогликозиды (стрептомицин, канамицин, гентамицин)

Хинолоны (нефторированные и фторированные)
Ингибирование ферментов ДНК-гиразы и ДНК-топоизомеразы (репликация ДНК), препятствует спирализации ДНК и приводит к необратимым нарушениям клеточного метаболизма
Резистентность связана с мутацией генов ДНК-гиразы, нарушение проницаемости клеточной стенки и активное выведение из бактериальной клетки

Макролиды
Классификация основана на структуре макролактонного кольца, составляющего ядро препаратов этой группы:
14-членные: эритромицин, кларитромицин, олеандомицин;
15-членные: азитромицин
16-членные: спирамицин, мидекамицин, миокамицин

Линкозамиды (линкомицин, клиндамицин)
Подавляют синтез белка, связывая рибосомы. Действуют на гр+ бактерии, обладают низкой токсичностью, Эффективны в отношении клостридий и неспорообразующих анаэробов.
Синергичны с тетрациклинами
Антагонисты макролидов.
Не активны о отношении гр- микроорганизмов

Тетрациклины (окситетрациклин, метациклин, миноциклин)
Характерная особенность – эффективность в отношении внутриклеточно расположенных возбудителей (хламидий, микоплазм, риккетсий).
Недостаток – возрастание антибиотикорезистентности бактерий к тетрациклинам: стафилококков, пневмококков, энтерококков, пиогенных стрептококков и гр- бактерий. При аллергии к антибиотикам пенициллиновой группы тетрациклины используют как альтернативные препараты.

Гликопептиды (ванкомицин)
Антибиотик узкого спектра действия. Обладает бактерицидной активностью против стафилококков и стрептококков, клостридий, пептострептококков, коринебактерий. Механизм действия – подавление биосинтеза пептидогликана.
Недостаток – отсутствие антимикробной активности против гр- бактерий и внутриклеточных возбудителей.

Ингибиторы синтеза фолиевой кислоты (сульфаниламиды)
Механизм связан с нарушением синтеза фолиевой кислоты и компонентов, содержащих пара-аминобензойную кислоту. ПАБК замещается сульфаниламидами.
Высокая токсичность (гепатотоксичен)
Лекарственная устойчивость
Чаще – местного действия (ожоги, пролежни, язвы)

Нитрофураны
Активны в отношении гр+ и гр- бактерий, хламидий, грибов Candida.
Неэффективны против ИСМП
Механизм основан на ингибировании синтеза нуклеиновых кислот, разрушении мембраны и клеточной стенки
Узкого спектра действия

Рифамицины
Широкого спектра бактерицидного действия
Действуют на гр+. Гр- и внутриклеточных возбудителей, особенно – микобактерий (туберкулез, проказа)
Механизм- ингибирование (подавление) синтеза РНК (транскрипция)
Не активны в отношении большинства энтеробактерий и неферментирующих гр- бактерий

Хлорамфеникол (амфениколы)
Подавляет биосинтез белка на уровне трансляции. Действие в основном бактериостатическое. На пневмококки, менингококки и гемофильную палочку – бактерицидное.
Резистентность микроорганизмов вызвана синтезом плазмидных ферментов
Высокотоксичны, угнетают гемопоэз.
Синтомицин применяется наружно при воспалительных процессах

Фузидиевая кислота (фузидин)
Активен против стафилококков
Подавляет синтез белка в микробной клетке
Хорошо проникает в ткани и жидкости, кроме ликвора,
Применяют при стафилококковых инфекциях кожи и мягких тканей

Нитроимидазолы (метронидазол)
Механизм – повреждение молекулы ДНК,
Активные в отношении неспорообразующих анаэробов,
Применяют при анаэробных инфекциях ЦНС, ЛОР – заболеваний, женских половых органов, протозойных инвазиях