antibiotiki

В основе действия химиотерапевтических средств лежит принцип избирательного угнетения деления бактерий, простейших, вирусов, грибов, гельминтов и злокачественно трансформированных клеток без подавления пролиферации клеток макроорганизма.

Лечение инфекционных, паразитарных болезней и злокачественных новообразований химиотерапевтическими средствами обозначают термином «химиотерапия». Термин «химиотерапия» был предложен Паулем Эрлихом.
Он определил ее как «использование лекарственных веществ, поражающих паразита и не причиняющих вреда организму хозяина».

Принципы химиотерапии:
При химиотерапии нужно использовать только тот препарат, к которому чувствителен возбудитель данной инфекционной болезни.
Лечение химиотерапевтическими средствами следует начинать как можно раньше после начала заболевания. В начале заболевания микробные клетки находятся в состоянии активного роста и являются наиболее чувствительными к действию препарата. Кроме того, раннее начало лечения ограничивает возможность распространения инфекции.

3. Необходимо выбрать путь введения препарата и соответствующие лекарственные формы с целью обеспечения наибольшего контакта химиотерапевтического средства с возбудителем заболевания.
4. Лечение начинают с ударных доз и продолжают максимально допустимыми дозами, точно соблюдая интервал между введениями отдельных доз препарата; при несоблюдении этого принципа может возникнуть обострение болезни и легче развивается лекарственная устойчивость микроорганизмов.
5. Необходимо правильно определить оптимальную продолжительность лечения, доводить курс лечения до конца во избежание рецидива болезни или перехода ее в хроническое течение.

6. Целесообразно проводить в ряде случаев комбинированную химиотерапию, так как это повышает эффективность лечения и уменьшает вероятность развития устойчивых форм микроорганизмов.
7. При необходимости следует проводить повторные курсы лечения для профилактики рецидивов болезни.
Химиотерапевтические средства, применяемые при инфекционных заболеваниях, по спектру действия классифицируют на следующие группы: антибактериальные, противогрибковые, противовирусные, противопротозойные и противоглистные.

Химиотерапевтические средства
АНТИБИОТИКИ

Антибиотики — это химиотерапевтические вещества биологического проис­хождения, избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов. При классификации антибиотиков используют различные принципы.

В зависимости от источников получения,
антибиотики разделяются на две группы:
1. Природные (биосинтетические), продуцируемые микроорганизмами и низшими грибами, и
2. Полусинтетические, получаемые в результате модификации структуры природных антибиотиков.

По химическому строению выделяют следующие группы антибиотиков:
Бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы).
Макролиды и близкие к ним антибиотики.
Аминогликозиды.
Тетрациклины.
Полимиксины.
Полиены (противогрибковые антибиотики).
Препараты хлорамфеникола (левомицетина).
Гликопептидные антибиотики.
Антибиотики разных химических групп

Характер (тип) действия антибиотиков может быть
1. Бактерицидным (фунги-или протозоацидным, в зависимости от возбудителя), под которым понимается полное разрушение клетки инфекционного агента, и
2. Бактериостатическим (фунги-, протозоастатическим), которое проявляется прекращением роста и деления его клеток.

Противомикробное действие антибиотиков развивается, в основ­ном, как следствие нарушения:
Синтеза клеточной стенки микроорганизмов;
Проницаемости цитоплазматической мембраны микробной клетки;
Внутриклеточного синтеза белка в микробной клетке;
Синтеза РНК в микроорганизмах.

БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ
Бета-лактамные антибиотики - это лекарственные средства, имеющие в составе молекулы бета-лактамный цикл: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы.
β-лактамный цикл необходим для проявления противомикробной активности этих соединений. При расщеплении в-лактамного цикла бактериальными ферментами (бета-лактамазами) антибиотики утрачивают антибактериальное действие.

Все бета-лактамные антибиотики обладают бактерицидным эффектом, в основе которого лежит угнетение ими синтеза клеточной стенки бактерий.
Антибиотики этой группы нарушают синтез пептидогликана-биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий. Пептидогликан состоит из полисахаридов и полипептидов.

Бета-лактамные антибиотики малотоксичны для макроорганизма, так как мембраны клеток человека не содержат пептидогликана. Антибиотики этой группы эффективны преимущественно в отношении делящихся, а не «покоящихся» клеток, поскольку в клетках, находящихся в стадии активного роста, синтез пептидогликана происходит наиболее интенсивно.

ПЕНИЦИЛЛИНЫ
Все пенициллины по способу получения можно разделить на природные (био­синтетические) и полусинтетические.
Природные пенициллины
Природные пенициллины продуцируются различными видами плесневого гриба Penicillium.

Спектр действия природных пенициллинов
включает преимущественно грамположительные микроорганизмы:
грамположительные кокки (стрептококки, пневмококки; стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу),
грамотрицательные кокки (менингококки и гонококки), грамположительные палочки (воз­будители дифтерии, сибирской язвы; листерии),
спирохеты (бледная трепонема, лептоспиры, боррелии), анаэробы (клостридии),
актиномицеты.

Природные пенициллины применяют при
тонзиллофарингите (ангине), скар­латине, бактериальном эндокардите, пневмонии, дифтерии, менингите, гнойных инфекциях, газовой гангрене и актиномикозе.
Препараты этой группы являются средствами выбора при лечении сифилиса и для профилактики обо­стрений ревматических заболеваний.
Все природные пенициллины разрушаются (β-лактамазами, поэтому их нельзя использовать для лечения стафилококковых инфекций, так как в большинстве случаев стафилококки вырабатывают такие ферменты.

Препараты природных пенициллинов классифицируют на:
1. Препараты для парентерального введения (кислотонеустойчивые)
Короткого действия
Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли
Длительного действия
Бензилпенициллин прокаин (Бензилпенициллина новокаиновая соль), Бензатин бензилпенициллин (Бициллин-1), Бициллин-5
2. Препараты для энтерального введения (кислотоустойчивые)
Феноксиметилпенициллин

Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли являются хорошо растворимыми препаратами бензилпенициллина.
Быстро всасываются в системный кровоток и создают высокие концентрации в плазме крови, что по­зволяет их применять при острых, тяжелопротекающих инфекционных процессах.
При внутримышечном введении препараты накапливаются в крови в макси­мальных количествах через 30-60 мин и практически полностью выводятся из организма через 3-4 ч, поэтому внутримышечные инъекции препаратов необхо­димо производить через каждые 3-4 ч.

При тяжелых септических состояниях растворы препаратов вводят внутривенно. Бензилпенициллина натриевую соль вводят также под оболочки мозга (эндолюмбально) при менингитах и в полости тела - плевральную, брюшную, суставную (при плевритах, перитонитах и артритах). Подкожно применяют препараты для обкалывания инфильтратов.
Бензилпенициллина калиевую соль нельзя вводить эндолюмбально и внутривенно, так как освобождающиеся из препарата ионы калия могут вызывать судороги и угнетение сердечной деятельности.

Полусинтетические пенициллины
В процессе поиска более совершенных антибиотиков группы пенициллина на основе 6-АПК были получены полусинтетические препараты.
Химические модификации 6-АПК проводились за счет присоединения различных радикалов к аминогруппе. Основные отличия полусинтетических пенициллинов от природных касаются кислотоустойчивости, устойчивости к пенициллиназе и спектра действия.

1. Препараты узкого спектра действия, устойчивые к действию пенициллиназы: Оксациллин, Диклоксациллин.
2. Препараты широкого спектра действия, не устойчивые к действию пенициллиназы: Ампициллин, Амоксициллин, Карбенициллин, Азлоциллин, Пиперациллин, Мезлоциллин.

Все полусинтетические пенициллины широкого спектра действия разрушаются бактериальными β-лактамазами (пенициллиназами), что значительно снижает их клиническую эффективность.
Исходя из этого, были получены соединения, инактивирующие β-лактамазы бактерий.
К ним относятся клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам.
Они входят в состав комбинированных препаратов, содержащих полусинтетический пенициллин и один из ингибиторов β-лактамаз.
Такие препараты получили название «ингибиторзащищенных пенициллинов».

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
К цефалоспоринам относится группа природных и полусинтетических анти­биотиков, имеющих в своей основе 7-аминоцефалоспорановую кислоту (7-АЦК).

Классификация цефалоспоринов

При применении цефалоспоринов возможно развитие аллергических реакций (крапивница, лихорадка, сывороточная болезнь, анафилактический шок).
Боль­ным, имеющим в анамнезе аллергические реакции на пенициллины, не должны назначаться цефалоспорины. Из неаллергических осложнений возможно нару­шение функции почек, что наиболее характерно для цефалоспоринов I поколе­ния. В редких случаях цефалоспорины вызывают лейкопению.
При приеме пероральных цефа­лоспоринов могут возникать диспептические явления. При внутримышечном введении цефалоспоринов могут возникать инфильтраты, а при внутривенном — флебиты.

К этой группе антибиотиков относятся:
Эритромицин
Олеандомицин
Рокситромицин
Кларитромицин
Азитромицин
Спирамицин
Джозамицин
Мидекамицин

Для антибиотиков-макролидов характерны следующие общие свойства:
1. Способность нарушать синтез микробных белков на уровне рибосом.
2. Преимущественно бактериостатический тип действия. В высоких концент­рациях оказывают бактерицидное действие на пневмококков, возбудителей кок­люша и дифтерии.
3. Высокая активность в отношении грамположительных кокков (стрептокок­ков, стафилококков) и внутриклеточных возбудителей (хламидий и микоплазм).
4. Способность проникать внутрь клеток и создавать высокие внутриклеточ­ные концентрации.
5. Низкая токсичность для макроорганизма.

Макролиды применяются для лечения
стрептококкового тонзиллофарингита,
пневмонии (в том числе — «атипичной», вызванной микоплазмами, хламидиями и легионеллами),
коклюша, дифтерии, скарлатины,
инфекций кожи и мяг­ких тканей, хламидиоза,
микоплазменной инфекции,
инфекций полости рта,
а также с целью круглогодичной профилактики ревматизма (при аллергии на пенициллины).

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

Группа аминогликозидов представ­лена природными и полусинтетическими препаратами, которые принято класси­фицировать по поколениям:
Аминогликозиды I поколения: стрептомицин, неомицин, канамицин.
Аминогликозиды II поколения: гентамицин, тобрамицин, сизомицин.
Аминогликозиды III поколения: амикацин.

К общим свойствам аминогликозидов относятся следующие:
1. Способность нарушать синтез белка в микробной клетке, способность нарушать проницаемость цитоплазматической мембраны мик­роорганизмов;
2. Бактерицидный тип действия;
3. Широкий спектр антибактериального действия с преимущественным влия­нием на грамотрицательную флору;
4. Высокая токсичность для человека, которая выражается в специфическом повреждении почек (нефротоксический эффект), слухового и вестибулярного аппарата (ототоксический эффект), угнетении нервно-мышечной передачи, про­являющимся ослаблением дыхания, снижением мышечного тонуса и двигатель­ной функции;

Применяют аминогликозиды при инфекциях различной локализации, вызван­ных грамотрицательными микроорганизмами, при синегнойной инфекции, а так­же при туберкулезе, чуме, туляремии, бруцеллезе.
Аминогликозиды I поколения в настоящее время применяются ограниченно в связи с быстрым развитием устойчивости микрофлоры и высокой токсич­ностью.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ
К группе тетрациклинов относятся природные и полусинтетические антибио­тики, структурную основу которых составляют 4 конденсированных шестичленных кольца.
Классифицируют тетрациклины в зависимости от способа получения:
А. Природные (биосинтетические) антибиотики: тетрациклин, окситетрациклин.
Б. Полусинтетические антибиотики: метациклин, доксициклин.

Общие свойства тетрациклинов следующие:
1. Способность ингибировать синтез микробных белков на уровне рибосом.
2. Бактериостатический тип действия. Тетрациклины наиболее активны в от­ношении размножающихся микроорганизмов;
3. Широкий спектр противомикробного действия;

Общие свойства тетрациклинов следующие:
4. Высокая активность в отношении внутриклеточных микроорганизмов;
5. Большая липофильность, обеспечивающая препаратам высокую степень всасывания из ЖКТ, способность преодолевать биоло­гические барьеры и накапливаться в тканях;
6. Способность связывать, в хелатные комплексы двухвалентные ионы - желе­за, кальция, магния, цинка.

Как антибиотики широкого спектра действия тетрациклины применяются при многих инфекционных заболеваниях.
В первую очередь тетрациклины показаны при бруцеллезе, риккетсиозах (сыпной тиф), чуме, холере, туляремии. Тетрациклины назначают при заболеваниях, вызываемых кишечной палочкой (перитониты, холециститы и др.), дизентерийной палочкой (бацилляр­ная дизентерия), спирохетами (сифилис), хламидиями (трахома, орнитоз, моче­половой хламидиоз и др.), микоплазмами (возбудителями атипичной пневмонии).
Тетрациклины также используют для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Тетрациклины обычно назначают внутрь (в капсулах или таблетках, покрытых оболочкой). Препараты короткого действия назначают 4 раза в сутки, длительно­го - 1-2 раза в сутки.
Кроме того, при тяжелых формах гнойно-септических за­болеваний растворимые соли тетрациклинов вводят парентерально (внутримы­шечно, внутривенно, в полости тела).

При применении тетрациклинов нередко возникают побочные эффекты ал­лергической и неаллергической природы.
Наиболее частым проявлением аллер­гических реакций является кожная сыпь и крапивница, в редких случаях могут возникнуть отек Квинке и анафилактический шок.

Из побочных эффектов неаллергической природы следует отметить раздража­ющее действие на слизистые пищеварительного тракта (тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм, диарея) при пероральном применении, а при внутривенном введении в случае попадания на стенку вены - образование тромбофлебитов.
Тетрациклины оказывают гепатотоксическое действие, особенно выраженное при нарушении функций печени.