Антибиотикорезистентность

«Если мы не сможем никак на это повлиять, то мы сталкиваемся с почти немыслимым
сценарием, в котором антибиотики перестают работать, а мы
возвращаемся в темные века медицины»
©Дэвид Кэмерон

Экономическая угроза
В год только в США дополнительно тратится более $20 млрд. на здравоохранение
Потери из-за снижения производительности труда оценивают в $35 млрд
Затраты на борьбу с АБР к 2050 году обойдутся миру в сумму более $100 триллионов

Кто виноват?
Крупные фармкомпании в последние годы перестают вкладывать средства в исследования новых антибиотиков. В период с 2003 по 2013 годы инвестиции венчурного капитала в исследования и разработки, посвященные антибиотикам, составили менее 5%: всего $1,8 млрд из $38 млрд
Johnson & Johnson,
Roche
Bristol-Myers Squibb
Eli Lilly

Кого нужно бояться?
MRSA
ESKAPE
Enterococcus faeciun
Staphylococcus aureus
Klebsiella pneumoniae
Acitinobacter baumanni
Pseudomoas aeruginosa
Enterobacter
МЕТИЦИЛЛИНРЕЗИСТЕНТНЫЙ ЗОЛОТИСТЫЙ СТАФИЛОКОКК

Основными причинами антибиотикорезистентности являются
необоснованное назначение АБ
- выбор АБ без учёта спектра действия
- ошибки в выборе схемы лечения (длительность терапии, неправильная дозировка и др.)
- злоупотребление среди населения

Виды резистентности
природная
генетически обусловленное отсутствие чувствительности бактерий к АБ (мишень отсутствует или она недоступна вследствие низкой проницаемости бактериальной оболочки/ферментативной
- приобретённая
свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях АБ, которые подавляют основную часть микробной популяции.

Генетические факторы, составляющие основу механизмов приобретённой устойчивости
хромосомные мутации
горизонтальная передача генов
А. перенос R-плазмид
Б. перенос мобильных генетических элементов

Биоплёнки
Биоплёнка — множество (конгломерат) микроорганизмов, расположенных
на какой-либо поверхности, клетки которых прикреплены друг к другу.
Обычно клетки погружены в выделяемое ими внеклеточное полимерное
вещество (внеклеточный матрикс) — слизь.

Механизмы приобретенной устойчивости
1. ферментативная инактивация АБ,
2. модификация мишени,
3. низкая проницаемость оболочек,
4. эффлюксные системы,
5. защита мишени.

Ферментативная инактивация АБ
1. трансферазы (гликозил-, фосфо-, ацетил-, аденил- и АДФ-рибозилтрансфераза) чаще всего модифицируют аминогликозиды (у них много “обнажённых” гидроксильных и амидных групп), хлорамфеникол и стрептограмин
2. редокс-ферменты (известен только фермент TetX инактивирует тетрациклины)
3. лиазы (фермент Vgb инактивирует стрептограмин В разрушая С-О связи);
4. гидролазы (бета-лактамы)

Модификация мишени
мутационное изменение мишени
ферментативное изменение мишени
замена (обходные пути) или гиперэкспрессия мишени

Низкая проницаемость оболочек
Достаточно распространённый механизм среди Гр- бактерий (толстая КС, состоящая из ЛПС и других компонентов выполняет роль естественного барьера). Изменение структуры/функции, снижение количества или утрата пориновых каналов снижает эффективность транспорта АБ, что проявляется в формировании устойчивости в основном к гидрофильным АБ:
1. бета-лактамам (у P.aeruginosa и Acinetobacter baumanii),
2. тетрациклинам
3. Некоторым фторхинолонам.

Эффлюксные системы
Этот механизм устойчивости осуществляется за счёт интегральных мембранных транспортеров — эффлюксных насосов, которые предотвращают накопление АБ внутри бактериальной клетки

Защита мишени
Известно, что некоторые бактерии синтезируют белки, каким-то образом модифицирующие мишень и тем самым предотвращающие связывание АБ с мишенью.

Основные клинически значимые бактерии устойчивы к следующим группам АБ
- Staphylococcus spp.: резистентность к природным и полусинтетическим пенициллинам (за счет продукции бета-лактамаз);
- S.aureus (метициллинорезистентные): ассоциированная (между разными группами) резистентность к макролидам, аминогликозидам, тетрациклинам, фторхинолонам, ко-тримоксазолу, иногда к ванкомицину;
- S.pneumoniae: резистентность к пенициллинам (некоторые штаммы к цефалоспоринам 3 поколения); ассоциированная устойчивость к макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу;
- Enterococcus spp.: ассоциированная резистентность к пенициллинам, аминогликозидам, фторхинолонам, гликопептидам;
- H.influenzae: резистентность к полусинтетическим пенициллинам;
- N.gonorrhoeae: резистентность к пенициллинам, фторхинолонам, тетрациклинам;
- Shigella spp.: резистентность к ампициллину, тетрациклинам, хлорамфениколу, ко-тримоксазолу;
- Salmonella spp.: резистентность к ампициллину, цефалоспоринам 3 поколения, хлорамфениколу, фторхинолонам, ко-тримоксазолу;
- E.coli: резистентность к ампициллину, гентамицину, ко-тримоксазолу, фторхинолонам, некоторые штаммы — к карбапенемам;
- Klebsiella spp.: резистентность ко всем цефалоспоринам; ассоциированная устойчивость к гентамицину и фторхинолонам;
- P. mirabilis: устойчивость к пенициллинам, цефалоспоринам 1 поколения;
- Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., S.maltophilia: ассоциированная резистентность к цефалоспоринам, фторхинолонам, аминогликозидам, иногда к карбапенемам.

Новые разрабатываемые антибиотики
плазомицин
авибактам
немоноксацин и делафлоксацин
солитромицин
омадациклин и эравациклин
радезолид

Серебряная пуля — или ложка?
Джеймс Коллинз (James Collins) из Бостонского университета (штат Массачусетс,
США) с коллегами исследует то, как повысить эффективность антибиотиков
добавлением серебра в виде растворенных ионов

Круговорот антибиотиков
Часто по эволюционным причинам резистентность к одному антибиотику делает бактерии более уязвимыми к другим антибиотикам. Из-за этого при использовании уже существующих антибиотиков в точно определенном порядке можно вынудить популяцию бактерий развиваться в обратном направлении.
Иными словами, при правильном применении лечения бактерия вновь станет чувствительна к препаратам, против которых уже выработалась устойчивость

Клин клином — бактериальные методы
БАКТЕРИОФАГИ
БАКТЕРИИ КОММЕНСАЛЫ

Что дальше?
соблюдение принципов рациональной антибиотикотерапии
назначение препаратов только по показаниям, который подразумевает улучшение диагностики инфекционных заболеваний
выбор препарата с учетом чувствительности возбудителя (антибиотикограмма)
своевременное лечение
лечение должно проводиться по рекомендованной схеме для выбранного препарата (способ введения, дозировка, длительность лечения)
2. создание новых препаратов, отличающихся механизмом антимикробного действия и мишенями
3. мониторинг применения АБ среди населения и распространения резистентных штаммов
4. предотвращение передачи бактериальных инфекции