Аутоиммунная патология

Основные понятия
Аутоиммунное заболевание – это заболевание иммунной системы, обусловленное тем, что под влиянием генетически опосредованных и/или факторов внешней среды, утрачивается толерантность к собственным антигенам, что ведет к развитию иммуноопосредованных органоспецифических или системных патологических состояний.

Цитотоксический Т-клеточный
Клеточный-воспалительный ИО (Th17/Th1-зависимый
Гуморальный (Th2-зависимый), образование аутоантител
Основные иммунные механизмы

Основные гипотезы возникновения АИЗ
Срыв центральной толерантности, т.е. генетически опосредованные нарушения отрицательно селекции, повышающее выживаемость аутоспецифических клонов.

Срыв периферической толерантности
- Индукция экспрессии молекул MHC-II и костимулирующих молекул на клетках, которые не относят к иммунной системе
- Неадаптивное формирование клеток памяти в результате поликлональной активации
- Формирование клеток памяти при регенерации Т-лимфоцитов, обоснованной гомеостатической пролиферацией
Основные гипотезы возникновения АИЗ

Недостаточность Treg-клеток
Преодоление игнорирования антигенов и нарушение их изоляции
Аутоиммунные процессы, обусловленные модификацией АГ или АГ-ой мимикрией
Генетические факторы: ассоциация заболеваний с HLA комплексами, ассоциация заболеваний с другими генами, эндокринные факторы и пол.
Основные гипотезы возникновения АИЗ

Аутоиммунные заболевания
Для определения заболевания к аутоиммунным заболеваниям, оно должно удовлетворять постулатам Витебского:
Должен быть обнаружен аутоантиген
Должен быть обнаружено аутоантитело
Болезнь должна быть смоделирована с помощью аутоиммунизации экспериментальных животных
Должна быть доказана возможность переноса болезни в другой организм с помощью АТ и/или лимфоцитов от больной особи

Сахарный диабет I типа (инсулинзависимый)
Хроническое заболевание, основу которого составляет разрушение β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы.
Патогенез
Причины: генетическая предрасположенность, вирусы, токсины
аутоАГ (предполагаемые) : декарбоксилаза глутаминовой кислоты, белок p40, тирозинфосфатаза IA-2
аутоАТ: выявлено множество, в том числе и к иснулину. Роль не ясна.
Иммунные механизмы:
1. Аутоспецифические цитотоксические Т-лимфоциты
2. Воспалительный Th1-зависимый ИО

Симптомы

Диагностика
Наличие симптоматики и повышенный сахар в крови –> СД 1
Симптомов нет, но сахар повышен -> подтверждающая диагностика: пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) , проба с гликированным гемоглобином.
Результаты ПГТТ
2чГП < 7,8 ммоль/л (140 мг/дл) — нормальная толерантность к глюкозе
7,8 ммоль/л (140 мг/дл) <= 2чГП < 11,1 ммоль/л (200 мг/дл) — нарушенная толерантность к глюкозе
2чГП >= 11,1 ммоль/л (200 мг/дл) — предварительный диагноз сахарный диабет. Если у пациента нет симптомов, то его нужно подтвердить, проведя в последующие дни ПГТТ еще 1-2 раза.

Дифференциальная диагностика СД1 и СД2

Лечение
Существующее лечение: диета + заместительная терапия инсулина + умеренная физическая нагрузка
Подходы к лечению:
Трансплантация бета-клеток
Искусственная поджелудочная железа
Стволовые клетки
Генная терапия

АИЗ щитовидной железы

Диагностика и лечение
Диагностика:
Пальпация
УЗИ
Сцинтиграфия
Определение уровня тироксина (T4)
Определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ)
Определение тиреоидных аутоантител
Лечение:
Как правило, необходима пожизненная заместительная терапия тиреоидными гормонами.
В случае, если зоб начинает перекрывать дыхательные пути или пережимать кровеносные сосуды производят оперативное вмешательство

Рассеянный склероз
Это хроническое аутоиммунное демиелинизирующее заболевание с разнообразной неврологической симптоматикой. Ведущий морфологический признак ревматоидного воспаления — гиперплазия синовиальной оболочки (паннус), интенсивный рост которой приводит к разрушению кости и хряща.
Патогенез
Причины:
1) срыв аутотолерантности к антигенам миелина и активация ауореактивных Т-клеток (возможно молекулярная мимикрия
2) нейродегенеративная теория
аутоАГ (предполагаемые) : антигены миелина
Иммунные механизмы:
1. Аутоспецифические цитотоксические Т-лимфоциты
2. Воспалительный Th1-зависимый ИО

Клинические критерии
МРТ головного и спинного мозга
В некоторых случаях – уровень IgG в ЦСЖ и вызванные потенциалы
Анализ ЦСЖ выполняется реже (потому что диагноз обычно может быть основан на показаниях МРТ), но может быть целесообразен, если МРТ и клинические данные не являются окончательными, или в случае необходимости исключения инфекции (например, болезнь ЦНС Лайма). Анализы ЦСЖ включают давление открытия, подсчет количества клеток и лейкоцитарной формулы, белок, глюкозу, IgG, олигоклональных групп и, обычно, основного миелинового белка и альбумина. Повышение уровня IgG в основном определяется как увеличение его доли в компонентах ЦСЖ, таких как общий белок (в норме < 11%) или альбумин (в норме < 27%). Уровень IgG соотносится с тяжестью заболевания. Олигоклональные группы IgG обычно можно выявить при помощи электрофореза СМЖ. Увеличение содержания основного белка миелина отмечается в стадии активной демиелинизации. Возможно незначительное увеличение количества лимфоцитов и общего белка в ЦСЖ.
Диагностика

Гемолитическая аутоиммунная анемия

Диагностика
Спектр исследований для выявления гемолитической анемии (мазок периферической крови, количество ретикулоцитов, иногда содержание гемосидерина в моче, гаптоглобина в сыворотке крови)
Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса)
Непрямая проба Кумбса

Реакция положительна для анти-IgG и отрицательна для анти-С3. Данный вариант встречается при идиопатической и лекарственной α (в ответ на применение α-метилдопы) АИГА, также он обычно характерен для гемолитической анемии, обусловленной наличием тепловых антител.
Реакция положительна для анти-IgG и анти-С3. Данный вариант встречается при СКВ и идиопатической АИГА, также он обычно характерен для гемолитической анемии, обусловленной наличием тепловых антител, но при лекарственно-индуцированной анемии встречается редко.
Реакция положительна для анти-С3 и отрицательна для анти-IgG. Данный вариант наблюдается при болезни холодовых агглютининов. Однако он редко встречается при идиопатической АИГА, гемолитической анемии, обусловленной наличием тепловых антител (IgG с низкой афинностью), некоторых лекарственно-индуцированных случаях заболевания и ПХГ

Лечение
При лекарственно-индуцированной гемолитической анемии, обусловленной тепловыми антителами, необходима отмена лекарственного препарата, иногда может потребоваться внутривенное введение иммуноглобулинов.
При идиопатической гемолитической анемии, обусловленной тепловыми антителами, необходимо назначение кортикостероидов.
При болезни холодовых агглютининов необходимо избегать переохлаждения.
Лечение зависит от специфического механизма гемолиза.

Ревматоидный артрит
Хроническое аутоиммунное заболевание нескольких суставов, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки и приводящее к разрушению хряща и кости.
Патогенез
Причины: в качестве индукторов могут выступать бактерии, вирусы, суперантигены, HLA-DRB1
аутоАГ: IgG, коллаген II типа и др. АГ хряща, цитруллиновые белки.
аутоАТ: ревматоидный фактор (anti-IgG-IgM), АТ к др. аутоАГ
Иммунные механизмы:
1. Воспалительный Th-зависимый ответ (Th17/Th1-Мф)
2. Гуморальный

Лечение

Системная красная волчанка
Тяжелое аутоиммунное заболевание, неизвестной этиологии, вероятно обусловлено сочетанием разнообразных этиологических факторов с кофакторами, такие как гормональный дисбаланс с преобладанием эстрогенов (более 90% больных – женщины), УФ и др.
Патогенез
аутоАГ: более 100 антигенов
аутоАТ: доминируют АТ к двуспиральной ДНК, АТ к фосфолипидам, кардиолипину и другим липидным факторам.
Иммунные механизмы:
Гуморальный ИО (ГНТ 3)
Клеточный воспалительный (Th17-зависимый)
При СКВ часто наблюдается дефект C3b компонента комплемента, что в свою очередь ведет к накоплению ИК, и прежде всего поражается эндотелий сосудов клубочков почек, что приводит к волчаночному нефриту (в основе механизм ГНТ 3 типа)
Процессинг ИК через FcγRIIA (CD32) на плазмоцитоидной ДК
Индукция пролиферации моноцитарных ДК под дейстивем IFNα и GM-CSF и дальнейшая презентация ими аутоАГ T-киллерам и Th

Диагностика
Симптомы:
Длительное повышение температуры
Непереносимость солнечного света
Боли в мышцах
Лимфоаденопатия
Лабораторная диагностика – выявление аутоАТ к:
Антинуклеарный фактор
АТ к двуспиральной ДНК
АТ к АГ SS-A

Витамин D и гидроксихлорин
При обострении – глюкокортикоиды
Иммуносупрессоры и цитостатики при поражении почек и ЦНС
Тромболитики при повышении тромбообразования
Лечение