Эффективность и безопасность комбинации ксаномелин-троспиум в лечении шизофрении

Холинергические рецепторы в патогенезе шизофрении
Ацетилхолин может взаимодействовать с двумя основными типами рецепторов – мускариновыми (М-холинорецепторы) и никотиновыми (Н-холинорецепторы).
М1-рецепторы - кора головного мозга и гиппокампальная извилина
М2-рецепторы – ствол ГМ + мозжечок
М4-рецепторы - черная субстанция среднего мозга, гиппокамп

KarXT
Комбинация – ксаномелин-троспиум (KarXT).
Цель исследования - определить профиль эффективности, безопасности и переносимости KarXT у взрослых пациентов с диагнозом шизофрения DSM-5 в острой фазе.
Ксаномелин - агонист мускариновых холинорецепторов рецепторов.
Троспия хлорид – антагонист мускариновых холинорецепторов. Не проникает через ГЭБ!

Дизайн исследования
Исследование представляло собой двойное слепое плацебо-контроллируемое исследование (фаза 2). Соответствующие критериям пациенты были случайно распределены в соотношении 1:1 для перорального приема дважды в день либо комбинации ксаномелина и троспия хлорида либо плацебо.
Пациенты были разделены на 2 группы:
Группа, получавшая лечение новой комбинацией - включала 90 пациентов
Группа, получавшая плацебо – 92 пациента
Изначальный балл по шкале PANSS составил 97.7 и 96.6 в исследуемой и контрольной группах соответственно.

Критерии включения в исследование
Возраст: 18-60 лет, включительно
Установленный по DSM-5 диагноз «шизофрения»
В данный момент испытуемый находится в стадии обострения или рецидива (продолжительность не менее 2 месяцев)
Полученный балл по шкале PANSS составляет 80-120
Балл по CGI-S ≥ 4 (умеренный или высокий балл)*
Индекс массы тела: ≥ 18 и ≤ 40 кг/ м2.
*Пункт 1 (P1; бред) Пункт 2 (P2; расстройства мышления) Пункт 3 (P3; галлюцинации) Пункт 6 (P6; подозрительность/идеи преследования)

Конечные точки
Снижение общего балла по шкале PANSS к концу 5 недели исследования
▪ Снижение по шкале CGI-S
▪ Дифференцированное снижение по шкалам продуктивных и негативных симптомов PANSS от исходного уровня к концу 5 недели исследования
▪Снижение балла по модифицированной шкале PANSS Marder
Первичные
Вторичные

Результаты
Как показал анализ, изменение по шкале PANSS к 5-й неделе составило -17,4 балла в группе KarXT и -5,9 балла в группе плацебо (разница -11,6 балла; 95% ДИ - 16,1 - -7,1; Р<0,001).

Результаты
▪ Между группами пациентов не было существенных различий по шкале CGI-S.
▪ Согласно анализу безопасности, терапия KarXT была связана с такими побочными эффектами, как констипация, тошнота, сухость во рту, рвота и одышка.
▪ Частота выявления сонливости, увеличения веса и экстрапирамидных симптомов не различалась между группами.

Заключение
KarXT приводил к большему, чем при приеме плацебо, снижению по баллам сразу по нескольким шкалам.
Лечение комбинацией ксаномелина и троспия хлорида приводило к различным холинергическим и антихолинергическим побочным явлениям.
Необходимы более длительные и масштабные исследования для установления эффективности и безопасности применения KarXTпри лечении шизофрении.

Список литературных источников
The New England Journal of Medicine, February 25, 2021, pp. 717-726 – «Muscarinic Cholinergic Receptor Agonist and Peripheral Antagonist for Schizophrenia» Stephen K. Brannan et al.
Cuello A.C. Basal Forebrain Cholinergic Neurons // Encyclopedia of Psychopharmacology – Springer Berlin Heidelberg, 2010. – P. 201-201.
Wess J., Eglen R.M., Gautam D. Muscarinic acetylcholine receptors: mutant mice provide new insights for drug development // Nature reviews Drug discovery. – 2015. – Vol. 6. – № 9. – P. 721-733.
Krishna R. Patel, Jessica Cherian, Kunj Gohil, Dylan Atkinson - Schizophrenia: Overview and Treatment Options. – 2014. - P T. 2014 Sep; 39(9): 638–645.