Гепатоцеллюлярная карцинома

ГЦК – наиболее распространенная злокачественная опухоль печени, опухоль исходящая из гепатоцита.
Реже встречаются холангиокарциномы (опухоль из эпителия внутрипеченочных желчных протоков), смешанные гепатохолангиокарциномы, а также фиброламеллярная карцинома(не имеет факторов риска, чаще развивается у молодых и подростков).

В течение последних десяти лет в Республике Беларусь число ежегодно регистрируемых случаев заболевания гепатоцеллюлярным раком увеличилось в 2,7 раза: с 63 в 2001 г. до 173 в 2010 г. В 2010 г. зарегистрировано 111 новых случаев заболевания раком этой локализации среди мужчин и 62 – среди женщин. У 8 больных (4,6%) установлена I стадия заболевания, у 20 (11,6%) – II, у 90 (52,0%) – III, у 20 (11,6%) – IV, у 35 (20,2%) стадия заболевания не была установлена.
Одногодичная летальность для всего населения – 73,7%, у мужчин – 75,0%, у женщин – 71,4%.
По данным Белорусского канцер-регистра, в структуре первичных раков печени (С22) гепатоцеллюлярный рак (С22.0) занимает 40–42%.

Заболеваемость среди мужчин (GLOBOCAN 2012)

Смертность среди мужчин

Заболеваемость среди женщин

Смертность среди женщин

Этиология
ГЦК развивается, как правило, на фоне цирроза печени любой этиологии (вирусные гепатиты В и С, алкогольный, первичный билиарный и криптогенный), неалкогольного стеатогепатита, аутоиммунного гепатита, вследствие экзогенных токсических повреждений печени (винилхлорид), а также при наследственных заболеваниях (тирозинемия, гемохроматоз). Менее 10% случаев ГЦК развивается в здоровой печени.

Вирусная этиология
Не менее 80% ГЦР имеют строгую асоциацию с вирусной инфекцией, при этом 50-55% приходится на долю HBV, а 25-30% - HCV. Как и при HBV-, так и при HCV-инфекции временной интервал между заражением вирусом и развитием ГЦР составляет 25-30 лет. В течение этого времени среди HCV-инфицированных лиц у 20-25% развивается цирроз, а из них у 20-25% развивается ГЦР. При HBV-инфекции опухоль может возникнуть не только на фоне цирроза, но и при его отсутствии.

Табакокурение и употребление алкологя
Курильщики подвержены повышенному риску развития рака печени
Сочетание вирусного поражения печени с хроническим алкоголизмом наиболее опасно для развития ГЦР, а на фоне алкогольного цирроза печени рак диагностируется в 60-90% случаев.

Гистологическая классификация
Выделяют следующие образцы гистоархитектуры гепатоцеллюлярного рака:
солидный (компактный);
трабекулярный;
тубулярный;
псевдопапиллярный;
ацинарный (псевдожелезистый);
скиррозный.

Степень злокачественности гепатоцеллюлярного рака
Определяют по системе Edmondson, Steiner (основано на сравнении опухолевой ткани с тканью нормальной печени):
GХ – степень злокачественности не может быть определена;
GI – высокая степень дифференцировки
GII – умеренная степень дифференцировки
GIII – низкая степень
GIV – недифференцированная / анапластическая карцинома

Классификация TNM (2010)
Т – первичная опухоль:
TХ – недостаточно данных для оценки первичной опухоли;
T0 – первичная опухоль не определяется;
T1 – солитарная опухоль без сосудистой инвазии;
T2 – солитарная опухоль с сосудистой инвазией или множественные опухоли ≤ 5 см;
T3а – множественные опухоли более 5 см;
T3b – одиночная или множественные опухоли с инвазией крупных ветвей воротной и печеночных вен;
T4 – опухоль с прямой инвазией в соседние органы, исключая желчный пузырь, или прорастание висцеральной брюшины.

N – регионарные лимфатические узлы:
NX – недостаточно данных для оценки поражения лимфоузлов;
N0 – нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов;
N1 – есть поражение региональных лимфатических узлов (ворот печени, вдоль НПВ, вдоль общей печеночной артерии).

М – отдаленные метастазы:
М0 – нет отдаленных метастазов;
М1 – есть отдаленные метастазы.
Категории рТ, pN соответствуют категориям Т и N. pN0 – гистологическое заключение о состоянии регионарных лимфоузлов должно быть основано на исследовании не менее 3-х лимфатических узлов.

Оценка фиброза (F):
Степень фиброза ткани печени в соответствии со шкалой Ishak является фактором, влияющим на общую выживаемость пациентов, поэтому в TNM-классификацию ГЦР включен фактор F
F0 – сумма баллов 0–4 (от отсутствия фиброза до умеренно выраженного);
F1 – сумма баллов 5–6 (выраженный фиброз или цирроз).

Стадии

Для определения тактики лечения TNM-стадирования недостаточно, что обусловлено наличием сопутствующих заболеваний печени, в частности цирроза печени, у большинства пациентов ГЦР. Общепризнанная классификация Child–Рugh позволяет установить тяжесть цирроза печени.

BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer)
Наиболее часто используемая и распространенная классификация ГЦР, учитывает распространенность опухолевого процесса, функциональное состояние печени, объективное состояние больного. Выделяют 5 стадий (от стадии 0 (очень ранней) до стадии D - терминальной). Стадия может меняться при прогрессировании заболевания, либо при эффективном лечении. Важная особенность классификации в том, что в ней предложен алгоритм лечения в зависимости от стадии заболевания.

Клиника
Боль легкой и средней интенсивности в верхнем этаже живота; носит постоянный характер, не зависит от приема пищи, со временем нарастает
Снижение аппетита, потеря массы тела, в терминальных стадиях – кахексия
Гепатомегалия (печень бугристая, выходит из-под края реберной дуги)
Механическая желтуха (у 1/3 пациентов)
Асцит (чаще на фоне цирроза)
Повышенная температура (при некрозе опухоли в 10-50% случаев)

MTS
Легкие
Интраабдоминальные л\у
Кости
НП
ГМ (крайне редко)

Диагностика
Сбор жалоб и анамнеза
Осмотр врачебный, определение общего состояния по шкале ECOG

3. ОАК, ОАМ, БАК, коагулограмма
4. Панель вирусных гепатитов:
Определение HBsAg, HBeAg, HBcAg
Определение АТ к гепатиту С, при положительном результате – определение количества РНК в плазме и генотипа
5. Оценка функционального статуса печени по Child – Pugh
6. Определение фоновой патологии печени ( если имеется)

Онкомаркеры
АФП (не >20 мкг\л) чувствительность 70%; специфичность 90%; малочувствителен для мелких опухолей; около 20% опухолей не продуцируют АФП даже при достижении крупных размеров
Аномальный дез-гамма-карбоксипротромбин (чувствительность 80%)

Инструментальная, интраскопическая и инвазивная диагностика
КТ
МРТ
R-графия ОГК
ЭГДС (наличие\степень варикозного расширения вен пищевода\желудка)
ПЭТ (чувств. 40%, м.б. эффективна для обнаружения внепеченочных метастазов)
УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, сосудов печени и нижней полой вены
ЭКГ
биопсия опухоли и печени (степень фиброза), цитологическое и гистологическое исследование материала (при АФП > 400 или росте АФП в динамике у пациентов в группах риска, при визуализации очаговых образований и типичной картине ГЦР при компьютерной томографии биопсия печени не проводится)

Общие принципы лечения
Лечение каждого пациента ГЦР определяется консилиумом специалистов. Тактика лечения зависит от наличия или отсутствия цирроза печени, распространенности болезни, характера роста опухоли, функциональных резервов печени, а также КСП.

Локальное лечение
Оперативное лечение (резекция печени и ортотопическая трансплантация печени)
Методы локальной деструкции опухоли (РЧА, ТАХЭ, чрескожная инъекция этанола, стереотаксическая ЛТ)

Резекция печени
Метод выбора лечения раннего ГЦК без сопутствующего цирроза. Резекция возможна и у пациентов с циррозом при сохранной функции печени, нормальном уровне билирубина и без признаков портальной гипертензии.

ОТП
Показаниями для ОТП у пациентов с ГЦР на фоне цирроза являются Миланские критерии (одиночная опухоль ≤ 5 см, 2 или 3 опухоли ≤ 3 см, отсутствие сосудистой инвазии). Очередность пациентов на ОТП определяется согласно формуле Model for End-stage Liver Disease (MELD) с учетом вида цирроза печени:
MELD = 3,8 [уровень билирубина крови (мг/дл)] + 11,2 [МНО] + 9,6 [уровень креатинина крови (мг/дл)] + 6,4 [этиология: 0 – при холестатическом или алкогольном циррозе, 1 – при циррозе другой этиологии].
ОТП проводится пациентам при формуле MELD < 20, что обусловлено различиями в прогнозе после ОТП.

Абляционные методики
Показаниями для РЧА являются размер опухолевого узла до 5 см и их количество не более 4. РЧА проводится под ультразвуковым, компьютерным, лапароскопическим контролем или при лапаротомии. Эффект абляции считают полным при достижении 100% некроза опухоли по данным компьютерной томографии органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием или МРТ с контрастированием. Исследования выполняются на первой неделе и через 1 месяц после процедуры, в дальнейшем – через 3, 6 месяцев, 1 год (далее – ежегодно).

Чрескожная инъекция этанола
Такие же показания для чрескожной этаноловой инъекции (ЧЭИ). В опухолевый узел вводится 10–30 мл 96% этилового спирта. Вместо спирта может применяться 50% уксусная кислота.

ТАХЭ
Метод применяется в качестве паллиативного лечения больных ГЦР при неоперабельном процессе без признаков инвазии\тромбоза магистральных печеночных сосудов и внепеченочных проявлений заболевания
Масляная (раствор цитостатика + липиодол)
ТАХЭ микросферами
комбинированная

Лучевая терапия
Лучевая терапия может использоваться с паллиативной целью у больных с нерезектабельной опухолью или при наличии противопоказаний к другим методам локального воздействия. Лучевая терапия должна проводиться в 158 условиях 3D планирования. При этом подведенная СОД зависит от объема облучения печени.

Системное лекарственное лечение
Стандартной схемы химиотерапии ГЦР не существует. Возможности химиотерапии ограничены: развивается объективный эффект без значимого повышения выживаемости.
Эффективных схем адъювантной терапии после хирургического лечения нет.

Сорафениб ( 1 линия терапии)
Регорафениб ( при прогрессировании на фоне приема сорафениба, 2 линия)
Статистически значимо увеличивают выживаемость
Цитотаксическая химиотерапия ( эффективна в 20% случаев, не увеличивает продолжительность жизни, гемцитабин+ препараты платины)

Прогноз
Прогноз ГЦР неблагоприятный. Общая 5-летняя выживаемость больных ГЦР не превышает 4–10%. Пятилетняя выживаемость после хирургического лечения составляет от 16% (при III стадии TNM) до 55 % (при I стадии TNM). Общая 3-летняя выживаемость после ОТП – 88%. При химиотерапии медиана выживаемости – 8–13 месяцев, при симптоматической терапии – 5–7 месяцев.